肺癌是目前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率均呈上升趋势。烟草、环境污染物质等吸入性致癌物是引发肺癌的主要因素，但越来越多的研究表明肺癌发病与遗传因素关系密切。近年来，对肺癌易感基因单核苷酸多态性的研究取得了较大进展，全球学者致力于筛选肺癌病因、寻找基因治疗方法，最终为预防和控制肺癌提供科学依据。文章针对目前肺癌遗传易感性研究进展作一综述。
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吸烟及环境致癌物是诱发肺癌的主要因素，但近年研究表明，遗传因素也会影响肺癌发病风险[1,2]。目前，肺癌遗传易感性已成为研究热点，对肺癌易感基因单核苷酸多态性(SNP)的分析已成为后基因组时代的主要研究内容之一，研究成果为临床治疗提供了依据。本文以致癌物代谢酶基因异常、DNA修复基因多态性及抑癌基因突变与肺癌易感性的关系为主线，对肺癌易感性与多态基因的相关性研究进展作一综述。
细胞色素P4501A1(CYP1A1)主要分布于肺组织，是Ⅰ相代谢酶。CYP1A1在吸烟者的肺组织中表达较高，位于MspⅠ限制性片段的T3801C多态位点能影响P450酶的活性，突变纯合基因型可明显增加亚洲鳞状细胞癌患者的发病风险[2]。而Hung等[3]对高加索不吸烟人群的研究表明，该位点与肺癌发病风险无显著相关性，说明该多态位点的致癌作用与种族存在相关性。
A2455G Ile>Val位点多态使CYP1A1第462位氨基酸Ile>Val突变。研究表明，A2455G Ile>Val多态能增加单一种族(如中国、巴西、西班牙和印度北部人群)的肺癌发病风险，并与吸烟量及不同组织相关，同时增加鳞状细胞癌的风险。而Lin等[4]发现CYP1A1基因Ile462Val多态能显著降低中国人群的肺癌发病风险(OR=0.57, 95 % CI 0.44~0.75)。
GST是Ⅱ相代谢酶，参与烟草中潜在致癌物亲电反应中代谢物的解毒作用。GSTM1存在无效基因突变(GSTM1 null)，该基因型被称为GSTM1缺陷型。Lee等[5]发现GSTM1缺陷型与肺癌不存在整体相关性，但会增加鳞状细胞癌发病风险(OR=1.36, 95% CI 1.05~1.77)。Hung等[3]研究表明，单一GSTM1无效突变不能增加肺癌易感性，而GYP1A1 Ile/Val基因型与GSTM1纯合缺失联合的基因型可增加肺癌易感性。
GSTP1位于11号染色体，第5外显子Ile105Val(A>G)多态使GSTP1结合活性降低。肺癌患者GG基因型比AA基因型频率明显更高，且GG基因型与DNA加合物水平存在显著相关性。Cote等[6]研究发现，GSTP1 GG基因型与肺癌发病风险没有整体相关性，GG与AG结合的基因型能增加肺癌易感性，但仅见于亚洲人群，在不吸烟人群和腺癌患者中特别明显。
NAT是Ⅱ相代谢酶，主要催化环境毒物。根据乙酰化同工酶活性分为慢速型和快速型。NAT慢速型与肺DNA加合物水平存在相关性，对不吸烟人群的研究发现，NAT慢速型会增加肺癌发病风险，而对吸烟人群的研究则得出相反结论。多数研究表明NAT基因型与肺癌发病风险没有整体相关性，而Zienolddiny等[8]研究显示NAT1快速型能明显增加肺癌发病风险(OR=3.75, 95 % CI 2.58~5.51)。
ERCC2是一种DNA解旋酶，参与核苷酸切除修复和基因转录。ERCC2基因中有Asp312Asn和Lys751Gln两个多态位点。Asp312Asn Asn/Asn多态能增加不吸烟人群的肺癌发病风险，降低重度吸烟人群的肺癌发病风险，而Asp/Asp野生型能增加轻度吸烟人群的肺癌发病风险。Feng等[12]对亚洲和高加索不吸烟人群的研究显示，AA纯合基因型与肺癌发病风险存在显著相关性(OR=1.20, 95 % CI 1.05~1.36)。外显子23 Lys751Gln多态使DNA修复能力降低，该多态位点影响肺癌发病风险。Feng等[12]对高加索、拉丁裔非吸烟人群分析发现，Gln/Gln基因型与肺癌发病风险存在显著相关性(OR=1.31，95 % CI 1.17~1.46)。Kiyohara等[13]对高加索人群的研究也表明Gln/Gln基因型能增加肺癌易感性(OR=1.09，95 % CI 1.04~1.18)。
ERCC1是参与核苷酸切除修复的引导酶，用以切除受损的DNA链。ERCC1基因存在两个多态位点：3'端非编码区C8092A多态和T19007C Asn118Asn多态。C8092A多态AA基因型能降低重度吸烟人群的肺癌发病风险，使非吸烟人群肺癌易感性增加。对高加索人群的研究表明，T19007C的TT纯合基因型可能增加肺癌发病风险，但对中国人群的研究尚未得出相关结论。Cao等[14]的Meta分析表明C8092A或T19007C多态与肺癌不存在显著相关性。Lee等[15]研究发现ERCC1基因C8092A多态位点能增加肺癌的发病风险。
XPA是核苷酸切除修复必不可少的蛋白，XPA基因5'端非编码区存在A23G多态位点。Kiyohara等[13]对高加索人群的研究表明，GG基因型对肺癌具有保护作用(OR=0.76, 95 % CI 1.12~1.47)。Qian等[16]对中国人群的Meta分析发现，AA基因型可增加肺癌发病风险，且在亚洲人群中比较明显(OR=1.28, 95% CI 1.12~1.47)。
XPC是一种DNA修复酶。现有研究表明该基因存在三个多态位点，其中A939G Lys>Gln多态可使核苷酸切除通路缺陷，呈着色性干皮病表型。XPC基因第9内含子存在AT二核苷酸的插入或缺失多态(称为PAT+或PAT-)。对中国人群的研究发现，Ala>Val (C499T)多态和Lys>Gln (A939C)多态无论单独或共同作用都能增加肺癌的发病风险。Qiu等[17]对中国和高加索人群的Meta分析显示，PAT+/-或C499T多态与肺癌发病风险无显著相关性，而A939C的CC基因型能增加肺癌的发病风险(OR=1.28, 95 % CI 1.07~1.53)。
XRCC1酶与DNA切口相互作用，结合相关酶类，修复断裂的DNA单链。XRCC1酶有三个多态位点：Arg194Trp、Arg280His、Arg399Gln，这些多态位点可能引发肺癌。研究表明，Arg194Trp多态可能降低重度吸烟人群的肺癌发病风险，增加非吸烟人群的肺癌发病风险。Chen等[18]对高加索人群的Meta分析发现，Arg194Trp多态位点与肺癌发病风险存在相关性(OR=0.94，95 % CI 0.73~1.21)。多个研究表明Arg280His多态与肺癌发病风险无显著相关性。另外，Arg399Gln多态与黄曲霉素B1加和物增加及血型糖蛋白A体细胞突变存在相关性。Han等[19]对吸烟人群的研究发现，XRCC1 Arg399Gln多态明显增加重度吸烟人群的肺癌发病风险(OR=1.70，95 % CI 1.11～2.63)。Chen等[18]对高加索人群的研究表明，XRCC1 Arg399Arg突变基因型与肺癌发病风险存在相关性(OR=0.93, 95 % CI 0.82~1.04)。
肺癌细胞中p53基因缺失。吴倩等[20]通过检测非小细胞肺癌(NSCLC)术后患者p53的表达量，发现p53与铂类药物化疗敏感性相关，这可能成为新的临床预后指标。p53基因中存在一个多态位点G12139C Arg72Pro，可能降低细胞的转化活性，诱导细胞凋亡。ILCCO数据分析表明，Pro/Pro纯合基因能够增加肺癌发病风险(OR=1.20，95 % CI 1.02～1.41)。Yan等[21]研究发现Pro等位基因可增加肺癌发病风险(OR=1.08, 95 % CI 1.00~1.17)，且在亚洲人群中比较明显，对高加索人群的研究没有得出相关结论。
MDM2是最重要的p53活性抑制因子。MDM2基因T309G多态能增加MDM2的RNA和蛋白质活性[22]。Gui等[23]研究显示T309G多态明显增加亚洲人群的肺癌发病风险(OR=1.17, 95 % CI 1.02~1.34)。Bai等[24]也发现GG基因型能明显增加非吸烟人群的肺癌发病风险(OR=1.16, 95 % CI 1.01~1.34)。
p21是细胞周期抑制蛋白CIP家族中的一员，与肿瘤的生长、浸润和转移有关，对肿瘤治疗有预后作用。p21第2外显子C>A Ser31Arg多态使肺癌组织中Arg频率增加，但不能明显增加肺癌发病风险。李作生等[25]对中国女性肺癌患者的研究发现，p21多态能显著增加该类人群的肺癌发病风险(OR=2.60, 95% CI 1.46~4.61)。
IL-1β是具有代表性的炎症因子，IL-1B是编码IL-1β的基因。研究发现肺癌患者的肺泡巨噬细胞比健康人分泌更多的IL-1B，这与肺癌发病密切相关。IL-1B+3954C>T的TT突变基因型和CT杂合子能增加肺癌发病风险，且与吸烟状况、性别及酒精摄入量存在相关性。已确定该基因启动子区有C-511T和T-31C两个多态位点，可能由于启动子表达较高，C-511T和T-31C使肺癌发病风险增加。Peng等[30]研究显示这两种多态位点与肺癌发病风险都无明显相关性。
肿瘤坏死因子作为免疫反应的主要调节物，调节炎症反应。启动子区-308A>G和-238A>G多态可能导致蛋白水平和转录率改变，Peng等[30]研究表明-308A>G和-238A>G多态与肺癌发病风险无显著相关性。
环氧化酶2(COX-2)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的限速酶，在炎症及肿瘤的发展过程中发挥重要作用。COX-2由肺癌细胞诱导产生，可能促进肿瘤生长、血管再生及肿瘤转移。而Peng等[30]的Meta分析表明，COX-2基因的C8473T多态与肺癌发病风险无相关性。
在端粒酶中添加六核化合物TTAGGG核苷酸重复端粒，可弥补每一轮DNA的复制损失。体细胞通常缺乏端粒酶活性，当端粒末端达到临界长度时细胞停止分裂。肺癌组织中高含量的端粒酶很可能导致癌细胞永生化。Ma等[31]对端粒长度的分析表明，较短端粒可明显增加肺癌易感性(OR=2.39, 95 % CI 1.18~4.88)。
关于肺癌易感性与SNP的研究目前已取得了很大进展，由于研究对象、地区、吸烟史的不同，肺癌遗传易感性会存在一定差异，有必要对肺癌遗传易感机制进行更深入全面地研究。可使用国际数据库对多地区、多种族、不同肺癌组织的患者进行综合分析，为寻找基因疗法，并最终预防和控制肺癌提供科学依据。
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