综述
肿瘤脂质代谢关键酶的研究进展
肿瘤研究与临床, 2016,28(11) : 789-792. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2016.11.020
摘要

脂质代谢对肿瘤细胞的发生、发展有着重要的影响。正常细胞通过循环系统中的脂质来提供能量,而肿瘤通过自身的从头合成来提供能量,这种异常的脂质代谢不仅为其快速增殖提供能量,而且相关的脂质是参与肿瘤信号通路的重要分子。越来越多的研究发现脂质代谢与肿瘤细胞的发生、发展关系密切,其中脂质代谢过程中的一些关键酶如脂肪合成酶(FASN)、硬脂酰辅酶A脱氢酶1(SCD1)成为研究热点。这些关键酶在肿瘤组织中的表达较正常组织升高,有望作为肿瘤诊断及治疗的新靶点。文章将对脂质代谢与肿瘤发生、发展的关系进行综述。

引用本文: 袁龙, 赵盼, 朱文华, 等.  肿瘤脂质代谢关键酶的研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2016, 28(11) : 789-792. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-9801.2016.11.020.
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实体瘤的生长需要高水平的能量代谢和分子合成,脂质代谢为这一过程提供了所需要的条件,因此,脂质代谢极大地被肿瘤细胞所诱导[1]。肝脏和脂肪组织是脂质代谢的主要场所。首先糖代谢中间产物乙酰辅酶A被乙酰辅酶A羧化酶(ACC)催化生成丙二酰辅酶,然后丙二酰辅酶和乙酰辅酶通过脂肪合成酶(FASN)进一步催化生成棕榈酸。棕榈酸由超长链脂肪酸延伸酶6(Elvol6)转化生成硬脂酸[2]。硬脂酰辅酶A脱氢酶1(SCD1)分别可以催化硬脂酰辅酶A及棕榈酰辅酶A生成油酸和棕榈油酸[3]。油酸和棕榈油酸既可以作为甘油三酯储存,又可以作为膜磷脂的合成原料[4]。ACC、FASN、SCD1的表达都可以被转录因子核内固醇调控元件结合蛋白1(SREBP1)所促进。在许多肿瘤细胞中,FASN、SCD1、SREBP1的表达均增加[5]。因此,高水平的脂质代谢很有可能与肿瘤的发生、发展密切相关。现综述脂质代谢参与肿瘤的生物学过程及靶向脂质代谢来治疗肿瘤。

1 脂质代谢相关酶在肿瘤组织中的表达升高

FASN、SCD1是脂质代谢中的关键酶。FASN主要是以乙酰辅酶A为原料合成饱和脂肪酸。SCD1主要功能是将饱和脂肪酸(SFA)转变为不饱和脂肪酸(MUFA),为细胞膜的磷脂等提供原料。随着我们对肿瘤脂质代谢的了解,发现肿瘤细胞和其周围正常细胞中FASN表达水平有较大的差别,这说明血清中FASN有可能成为一些肿瘤的标志物,帮助我们筛查和诊断肿瘤。Wang等[6]发现与健康人相比,乳腺癌细胞的培养基上清中FASN明显增高,提示了FASN可能会成为乳腺癌的肿瘤标志物。Notarnicola等[7]发现结肠癌组织表达的FASN比其周围正常黏膜组织高。比较小鼠癌前病变的肠上皮与癌变的肠上皮,发现癌变组织FASN也会明显增高。直肠腺癌与非腺癌组织相比较也得出相同结论。这些数据表明了FASN是一种结肠癌的早期标志物[8],并且血清中FASN浓度被证实与结肠癌的临床分期呈正相关[9]。采用质谱分析胸膜癌与结核患者胸膜中的代谢物质,得出油酸与神经酰胺比值,可以有效筛选出胸膜癌(灵敏度93.8%、特异度100.0%)。而这种现象可以用FASN在胸膜癌中的过度表达解释[10]。卵巢癌中的FASN也会过度表达,而且其与肿瘤的增殖密切相关。抑制FASN可以引起卵巢癌的凋亡,却不能引起正常卵巢细胞的凋亡,这充分说明FASN是卵巢癌增殖的标志物[11]。酶联免疫吸附实验(ELISA)测定胰腺癌患者血清中FASN含量,发现浓度值明显升高。当手术切除肿瘤后FASN又会降低。然而在慢性胰腺炎患者中FASN也会升高,说明FASN不是胰腺癌特有的标志物,但可以用来检测有高风险患胰腺癌的人群[12]。还有研究发现单MUFA也可以作为一些肿瘤的标志物。前列腺癌患者血液中MUFA会明显增多,尤其是n-7(16:1)的脂肪酸与高度恶性肿瘤有着强烈的正相关性[13]

2 脂质代谢与肿瘤进展
2.1 FASN参与肿瘤进展

在激素依赖肿瘤中,FASN通过多种途径参与其进展和转移。给免疫缺陷小鼠注入高表达FASN及雄激素受体的人源性前列腺癌导致了高侵袭性腺癌的发生[14]。这种高侵袭性可能是由于雄激素通过增加SREBP1刺激了FASN的表达[15],最后使脂质合成增加。SREBP1的激活可能是由于以下两个原因引起:固醇调控元件结合蛋白裂解蛋白(SCAP)激活SREBP1[15];雄激素受体(AR)的下游控制通路PI3K/AKT/mTORC1激活SREBP1[16]。USP2a是一种异肽酶,它在前列腺癌中处于高表达,其功能是通过抑制FASN的降解从而促进FASN的表达,最后使癌细胞可以合成大量的脂质而增强癌细胞侵袭性[17]。在卵巢癌中FASN的降解可以减少血管内皮生长因子介导的细胞转移和侵袭[18]。FASN还通过影响表皮生长因子受体(EGFR)[(人类表皮生长因子受体2(HER2/neu)]表达来促进乳腺癌的形成[19],而HER2/neu与乳腺癌的生长和转移密切相关[20]。在HER2/neu阳性的乳腺癌中,高表达的FASN稳定了细胞膜上的脂质筏,最后使过表达的HER2/neu激活下游通路[21]。EGFR也可以增加FASN的表达,反过来FASN也促进了EGF的表达[22]

FASN在非激素依赖的肿瘤进展中也有着关键作用。由ATK及c-MET诱导小鼠肝癌形成的模型中,发现ATK和c-MET通路可以增加FASN的表达,增强脂质合成。而在敲除FASN小鼠中,ATK和c-MET基因会受到抑制[23]。在膀胱癌中发现类固醇受体辅助活化因子2(SRC-2)可以改变脂质代谢,从而促进肿瘤生长和转移,其机制主要是SRC-2依赖mTORC1磷酸化后可以刺激下游SREBP1转录,最后导致脂质合成增加[24]。在胰腺癌中发现EGFR/ERK可诱导FASN表达明显上调,FASN抑制剂可以降低肿瘤的增殖和转移[25],这可能是因为FASN抑制剂通过下调信号转导与转录激活因子3(STAT3)的磷酸化而抑制了肿瘤的增殖与转移[26]。在小鼠自发的黑色素瘤模型中,给小鼠注射FASN抑制剂,结果发现黑色素瘤的转移降低,表明FASN与黑色素瘤的恶性程度相关[27]。在结肠癌小鼠模型中,FASN抑制剂也减少了肿瘤的肝转移,其机制是抑制了ATK下游信号通路[18]。以上研究表明FASN在肿瘤进展中主要通过控制脂质筏激活ERFR、HER2/neu、PI3和MET,而这些通路又会刺激SREBP1的转录,最后增加FASN表达。

2.2 SCD1参与肿瘤进展

在脂质代谢中,SCD1也是一种关键酶,在肿瘤进展中也有着重要的作用。研究发现SFA和MUFA的比例是预测乳腺癌的重要手段[28]。这种MUFA是由SCD1催化生成,敲低SCD1基因的表达,发现乳腺癌的增殖和转移均受到抑制,但是肿瘤细胞的活性却没受到影响。其主要是因为敲低SCD1后抑制了糖原合成酶激酶3β(GSK3β)的磷酸化,而磷酸化的GSK3β主要功能是降解β-catenin,最后减少了β-catenin向核内转移[29]。核内聚集的β-catenin可以反式激活周期蛋白D1的表达,这种蛋白与肿瘤进展息息相关[30]。敲低乳腺癌细胞SCD1基因的表达会激活AMPK,激活的AMPK通过抑制乙酰辅酶羧化酶降低脂质的合成[31]。在乳腺癌细胞中激活的AMPK可以通过激活下游通路来抑制肿瘤的增殖[32]。有研究表明棕榈油酸(SCD1产物)结合到Wnt蛋白上,从而使Wnt蛋白受体与配体结合活化Wnt信号通路,引起GSK3β磷酸化降低,导致β-catenin向核内聚集[33]。在肺腺癌细胞中,敲低SCD1基因的表达同样会抑制肿瘤细胞的增殖。当SCD1基因表达降低时,发现GSKβ以及AKT的磷酸化也会降低[34]。研究者发现在肝癌细胞中,使用SCD1抑制剂后,肿瘤细胞的活性降低并且诱导了肿瘤细胞的自噬凋亡。当使用AMPK抑制剂后得到了相同的现象,证明SCD1诱导肿瘤细胞凋亡需要依赖AMPK的失活[35]。在前列腺癌中,研究者发现SCD1的过表达可以增加肿瘤细胞表面雄激素受体的表达,从而增加肿瘤细胞的侵袭性[36]。总之,以上研究均表明SCD1在肿瘤进展中有着重要的作用,其主要机制是抑制了GSK3β的活性而促进肿瘤细胞的增殖和转移。

3 脂质代谢相关酶与肿瘤的靶向治疗

脂质代谢相关酶大量存在于不同肿瘤细胞中,以上大量文献表明阻断这些酶可以抑制肿瘤细胞的生长。这充分表明了靶向脂质合成相关酶可以成为治疗肿瘤的一种新方法。FASN是脂质合成中关键酶之一,因此它成为肿瘤靶向治疗的一个重要研究热点。乳腺癌细胞在含有FASN抑制剂的培养基中会出现生长缓慢甚至死亡的现象。研究者发现白藜芦醇具有抗乳腺癌细胞的作用,进一步研究后得出白藜芦醇是通过抑制FASN的活性来发挥抗肿瘤作用的结论[37]。在抗Her2药物耐药的乳腺癌中,FASN抑制剂与抗Her2联合用药可以发挥抗肿瘤作用[38]。当外周神经鞘膜瘤对铂类药物存在抗性时,FASN抑制剂也可以发挥抗肿瘤作用[39]。FASN抑制剂在肾癌[40]、肺癌[41]、口腔鳞状细胞癌[42]、前列腺癌中也存在抗肿瘤作用。SCD1同样是脂质合成过程中的关键酶,当抑制SCD1的活性时,同样会降低肺癌的生长和转移[43]

脂质合成过程中,其他一些酶或产物也为我们治疗肿瘤提供了靶位。研究发现LXR(liver-X receptor)抑制剂可以降低不同肿瘤细胞(结肠癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌)的生长,而当LXR受到抑制时,FASN、SREBP1、SCD1的表达同样会受到抑制,这可能是LXR发挥抗肿瘤作用的原因[44]。唑来膦酸在非小细胞肺癌中具有抗肿瘤作用,其机制之一就是抑制了法尼奥磷酸(FPP)的合成[45]。FPP的确是在许多肿瘤中处于高表达状态。他汀类药物在转移性肾癌患者中具有一定抗肿瘤作用,而研究发现其机制正是抑制了3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCoa-R)的活性[46]

总之,脂质代谢在肿瘤生长和发展过程中有着重要的作用,参与其中的一些关键酶(FASN、SCD1)在肿瘤细胞中特异性表达。大量研究表明对肿瘤细胞脂质代谢过程中的某些代谢酶进行干预,可以抑制肿瘤细胞的生长甚至导致肿瘤细胞的死亡。因此,对脂质代谢与肿瘤发生、发展关系进行深入研究,将为肿瘤筛查、诊断、治疗及疗效评价带来新的希望。

利益冲突
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