早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿特别是极低和超低出生体重儿常见的并发症之一。BPD在其发生发展过程中受到多种因素的影响，其中动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)及其临床管理，特别是PDA不同的治疗方案和治疗时机的选择对BPD发生的影响受到广泛关注。本文总结了早产儿PDA管理与BPD发生关系的研究进展，并在此基础上提出可能有利于降低早产儿BPD发生率的PDA管理建议。
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支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)和动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是新生儿科医生面临的两个重要问题，其发生率均随着胎龄和出生体重的下降而呈上升趋势[1,2,3]。早产儿BPD的发生受到多种因素的共同影响[4,5]。虽然关于PDA与BPD发生之间是否存在因果关系并未明确[6]，已有多个流行病学研究表明早产儿PDA是BPD发生的危险因子[1,5,6,7]。由于早产儿PDA存在一定的自动闭合率[8,9]，以及各种PDA治疗方案均存在不良反应或并发症等原因[10,11,12]，目前早产儿PDA管理在全球范围内并无统一的方案或指南。PDA不同的治疗方法以及治疗时机的选择对BPD的发生将产生怎样的影响是目前早产儿研究领域的热点问题。
PDA引起血流动力学改变的基础为肺循环及左心房、左心室血流量增多而动脉导管后体循环的血流量减少。血流动力学改变对机体的影响程度取决于左向右分流量的大小、心脏的功能以及肺血管的容受性[6]。早产儿由于心力储备低下、肺血管容受性差及肺毛细血管通透性增高等原因，有血流动力学意义的动脉导管未闭(hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA)通过动脉导管的左向右分流将引起左心室舒张末压增高，继而导致肺循环淤血和肺毛细血管静水压增高，最终引起肺间质和肺水肿，以及肺泡表面积的减少[13,14]，由此引起的呼吸膜厚度增加和肺顺应性下降将导致患儿所需的吸入氧浓度(fraction of inspiration O2，FiO2)和机械通气平均气道压(mean airway pressure，MAP)增高并延长机械通气时间[15,16]，可能通过氧化损伤和气压伤等机制导致BPD的发生。同时，早产和机械通气导致与血管生长和肺修复有关的基因表达减少而与肺炎症有关的基因表达增多[17,18,19,20]，均促进了BPD的发生。此外，PDA患儿气道液活化中性粒细胞浓度增高[21]，提示气道炎症的存在，而气道和肺组织炎性反应是导致BPD发生的机制之一[22]。hsPDA还可导致早产儿肺出血风险增高[23]，由此导致的肺损伤及呼吸力学改变可能通过上述多种途径导致BPD发生。
基于以上机制，任何可以使PDA分流量减少或者关闭动脉导管的措施从原理上讲均可能使BPD的发生率下降。然而，由于BPD的发生本身受到多种因素的影响，针对关闭动脉导管的各种治疗方法本身可能通过其他影响BPD发生的机制而产生利于或者不利于BPD发生的作用。同时，同一治疗方法在PDA的不同阶段给予实施，对BPD的发生也可能产生不同的影响。
PDA保守治疗的目的是减少通过动脉导管的左向右分流，减轻PDA引起的血流动力学改变，以等待动脉导管自行关闭的可能。包括限制液体量和应用利尿剂以减少循环血量，适当提高动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)和提高外周血红细胞比容(hematocrit，HCT)以提高肺循环阻力来减少体循环向肺循环的分流[24]。有回顾性研究显示，极低出生体重儿生后1周内摄入液体量过多将导致BPD发生率增高[25]。然而，一项针对平均胎龄(24.8±1.1)周，平均体重(850±180) g的前瞻性研究则显示，液体摄入量由(145±15) ml/(kg·d)降至(108±10) ml/(kg·d)，反映肺功能的指标(FiO2、血气值)和反映血流动力学的超声指标(动脉导管直径，动脉导管、左肺动脉和升主动脉的血流速度，左房径与主动脉根部内径比值)均无改善，提示限制液体摄入量在改善动脉导管血流动力学及降低BPD发生率方面并无有利影响[26]。Bell和Acarregui[27]的一项关于早产儿液体限制的荟萃分析显示，限制液体摄入降低了发生PDA的风险，相对危险度(relative risk，RR)0.52，95%CI 0.37～0.73(纳入的4项研究仅一项风险比降低差异有统计学意义，因其在荟萃分析中所占比重较大，最后荟萃的结果与其相同)；而关于限制液体入量是否降低BPD发生风险的荟萃结果则显示差异无统计学意义，荟萃RR 0.85，95%CI 0.63～1.14[27]。值得注意的是，以上各项研究对于液体限制的具体量以及持续时间并无统一标准。目前并无足够的证据支持在PDA患儿中常规应用利尿剂[25]。Brion和Campbell[28]关于呋塞米是否影响吲哚美辛关闭动脉导管失败率的系统评价显示，由于呋塞米有增加前列腺素合成的作用，不能排除其增加吲哚美辛关闭动脉导管失败的风险。
药物治疗的目的是通过药物作用关闭动脉导管，经典的药物是环氧酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂吲哚美辛和布洛芬。其通过抑制花生四烯酸转变为前列腺素而促进动脉导管关闭。药物治疗除了关闭动脉导管而解除了PDA对BPD的不利影响以外，COX抑制剂本身可能存在利于降低BPD发生的作用。动物实验表明，新生狒狒肺液的清除依赖于对阿米洛利敏感的肺泡上皮的钠通道(ENaC)[29]，而早产狒狒ENaC表达减少，导致肺液清除率下降[30,31,32]。药物关闭动脉导管(吲哚美辛或布洛芬)与ENaC表达增加有关，其原因除了动脉导管关闭以外，还可能和药物对COX的抑制作用有关[30]。此外，药物关闭动脉导管改善了早产狒狒肺泡的发育[30,33]，但目前并不能确定其作用是由于关闭动脉导管本身亦或是关闭动脉导管所用的药物的作用所致[30]。以下是关于药物治疗PDA与BPD发生的关系的几个问题。
吲哚美辛和布洛芬是目前临床上应用最多的关闭动脉导管的药物。关于两者临床治疗PDA疗效及药物不良反应的比较，Ohlsson等[34]纳入33项研究、总病例数2 190例的系统评价认为，布洛芬和吲哚美辛关闭动脉导管有效率的差异无统计学意义(RR 1.00，95%CI 0.84～1.20)，而坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)和暂时性肾功能不全的发生率较吲哚美辛低。在布洛芬和吲哚美辛治疗PDA后BPD发生率的差异方面，一项纳入64例胎龄≤33周，出生体重≤1 750 g的早产儿的静脉应用布洛芬和吲哚美辛关闭动脉导管的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的结论为，布洛芬组与吲哚美辛组在BPD发生率和严重性上差异无统计学意义[35]。最近的一项关于静脉应用布洛芬和吲哚美辛关闭动脉导管比较的回顾性病例研究得出相同结论，该研究共纳入早产儿95例，两组间BPD发生率差异无统计学意义(以生后28 d需要氧疗比较两组差异，P值0.615；以纠正胎龄36周需要氧疗比较两组差异，P值0.560)[36]。Loomba和Nijhawan[37]关于比较静脉应用布洛芬和吲哚美辛治疗PDA的纳入6项研究共323例早产儿的荟萃分析显示，两组BPD发生率差异无统计学意义，布洛芬组较吲哚美辛组，比值比(odds ratio，OR)1.09，95%CI 0.77～1.54。对乙酰氨基酚是近年来临床应用于治疗早产儿PDA的另一种药物，与COX抑制剂不同，其作用是通过抑制前列腺素合成酶的活性实现的。Hammerman等[38]在2011年首先报道了应用口服对乙酰氨基酚成功关闭了5例胎龄26～32周的hsPDA早产儿，这些患儿经布洛芬治疗失败或有布洛芬禁忌证，方法为对乙酰氨基酚15 mg/kg，用药间隔6 h，所有5例患儿动脉导管均在用药48 h内关闭，并且未发现药物相关不良反应。最近的一篇关于对乙酰氨基酚治疗早产儿或低出生体重儿PDA的荟萃分析，对比了口服对乙酰氨基酚和口服布洛芬关闭动脉导管疗效和相关不良反应，共纳入2项RCT，荟萃结果显示，两组间关闭动脉导管失败率差异无统计学意义(对乙酰氨基酚组较布洛芬组，RR 0.9，95%CI 0.67～1.22)[39]。在对比口服对乙酰氨基酚和口服布洛芬治疗PDA的BPD发生率方面，Dang等[40]的RCT纳入了160例胎龄≤34周的PDA早产儿，结果显示，两组在BPD发生率方面差异无统计学意义(P值0.73)。Oncel等[41]在一项纳入90例胎龄≤30周的RCT研究中，对比了口服对乙酰氨基酚与布洛芬治疗PDA在BPD发生率方面的差异，结果显示差异无统计学意义，BPD定义为28日龄需要氧疗并有临床和影像学表现时，RR 0.79，95%CI 0.46～1.35；BPD定义为纠正胎龄36周需要氧疗并有临床和影像学表现时，RR 0.71，95%CI 0.38～1.30；在重度BPD(氧疗≥28 d并在纠正胎龄36周时FiO2≥30%或正压通气)发生率方面差异无统计学意义(RR 0.63，95%CI 0.32～1.23)。
由于早产儿PDA有一定的自动闭合率[8,9]，考虑到药物治疗可能存在的不良反应，药物治疗早产儿PDA时机的选择一直存在争议。争议的焦点在于早期治疗(非hsPDA即开始治疗)和期待疗法(出现hsPDA后再开始治疗)哪一种更有效和安全。最近一项纳入290例胎龄<27周的早产儿的队列研究，对比了药物治疗PDA的不同时机对BPD发生的影响，将药物治疗时机分为早期(0～2日龄)，中期(3～6日龄)和晚期(7日龄及以上)，结果提示中、晚期药物治疗并不增高BPD的发生率[42]。值得注意的是，该项研究并未提供各组患儿PDA的血流动力学情况是否存在差别。Sosenko等[43]关于对比布洛芬早期治疗与期待疗法关闭动脉导管的RCT纳入了105例胎龄23～32周，出生体重500～1 250 g的早产儿，结果显示，两组早产儿在生后28日龄以及纠正胎龄36周是否需要氧疗方面，差异均无统计学意义。提示期待疗法并未增加PDA早产儿BPD的发生率。在长疗程(>4剂)吲哚美辛对比短疗程(<4剂)治疗PDA方面，Herrera等[44]的荟萃分析纳入了5项RCT，结果显示两组在关闭动脉导管成功率和BPD发生率方面的差异无统计学意义。关于不同布洛芬剂量治疗早产儿PDA方面，Dani等[45]在一项纳入70例胎龄<29周的RCT研究显示，高剂量组[20-10-10 mg/(kg·d)]PDA关闭失败率14%，而低剂量组[10-5-5 mg/(kg·d)]PDA关闭失败率37%，差异有统计学意义(P＝0.03)，而在药物不良反应及BPD发生率方面，两组间的差异无统计学意义。布洛芬口服对比静脉应用治疗PDA方面，Ohlsson和Shah[39]的荟萃分析汇总了3项RCT，结果显示，口服组关闭动脉导管的成功率较高，而两组在BPD(纠正胎龄36周或出院时需要氧疗)发生率的差异方面无统计学意义(RR 0.82，95%CI 0.26～1.20)。该荟萃分析还对比了口服布洛芬与静脉应用布洛芬在药物不良反应方面的差异，结果显示，两种用药途径在消化道出血、NEC、消化道穿孔、少尿等药物不良反应方面差异无统计学意义。
PDA的手术治疗时机也是PDA管理争论的焦点之一。外科手术关闭PDA包括手术结扎和放置血管夹钳闭动脉导管[25]。在体重较大的早产儿，也可行介入封堵术[46]。手术关闭动脉导管即时停止PDA的血流动力学改变，左向右分流停止使左心前负荷减少，加上PDA患儿心室肌细胞Starling曲线设置点重新调定[24]等原因，导致术后暂时性左心输出量下降，同时，麻醉剂和镇痛剂的应用使血管张力调节功能异常，从而导致术后患儿循环不稳定[24]。另外，手术患儿对于手术的炎症反应可能使患儿的呼吸功能受损[24]，以及不同手术与介入治疗导致的副损伤，如肺不张、气胸、乳糜胸、膈神经及迷走神经损伤及手术失败导致死亡的风险等，这些均是在选择手术时机时需要权衡的问题。回顾性研究表明，有手术关闭PDA史的早产儿BPD发生率增高了约2倍[47,48,49]。Clyman等[50]对一项纳入84例出生体重<1 000 g的需要氧疗的PDA早产儿的RCT进行了再次分析，该研究对比了早期手术(生后24 h内)和出现PDA症状后再手术关闭PDA两组间的BPD(定义为纠正36周仍需氧疗)发生率，结果显示预防性手术治疗BPD发生率28%，对照组9%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。该研究结果提示，预防性手术关闭动脉导管本身对BPD发生的不利影响超过了关闭动脉导管所带来的益处。动物实验表明，手术关闭动脉导管增加炎症因子(COX-2、TNF-α、CD14＋细胞)的表达，同时，手术关闭动脉导管还减少ENaC的表达[51]，通过本文前述机制促进BPD的发生。多个研究表明，早期手术关闭动脉导管是BPD发生的独立危险因素[52,53,54]。Malviya等[55]比较手术治疗和药物治疗hsPDA的系统评价仅有一项研究符合纳入标准，对比了手术和吲哚美辛治疗hsPDA的成功率和其他早产儿相关并发症的发病率，该研究纳入了出生体重<1 750 g早产儿154例，结果显示，手术组显著降低关闭失败率(RR 0.04，95%CI 0.01～0.27)，而Ⅲ期以上早产儿视网膜病的发生率增高(RR 3.80，95%CI 1.12～12.93)，在BPD发生率方面，手术组较药物组差异无统计学意义(RR 1.28，95%CI 0.83～1.98)。Youn等[56]的前瞻性研究比较了以手术作为首选治疗hsPDA的手段和作为药物关闭失败的补充治疗手段的差异，该研究共纳入178例出生体重<1 500 g的早产儿，结果显示两组间在BPD、NEC、早产儿视网膜病发生率上差异均无统计学意义。
早产儿PDA可能通过多种机制促进BPD的发生。保守治疗如限制液体量等可能使持续性PDA发生率下降，但没有证据表明其降低BPD的发生率。COX抑制剂除了关闭动脉导管以外，本身可能存在某些机制(增加ENaC表达和促进肺泡发育等)对减少BPD发生率产生有利影响。布洛芬和吲哚美辛治疗PDA与BPD发生率的差异上，现有研究表明差异无统计学意义。对乙酰氨基酚与布洛芬比较，在BPD发生率方面目前的研究显示差异无统计学意义。药物期待疗法对比早期治疗，在BPD发生率方面差异无统计学意义。吲哚美辛长疗程与短疗程比较，布洛芬口服与静脉应用比较以及布洛芬大剂量与常规剂量比较，在BPD发生率上目前研究显示差异无统计学意义。外科关闭动脉导管本身可能存在促进BPD发生的作用，早期预防性手术治疗使BPD发生率增高。在手术作为治疗hsPDA的首选手段和作为药物治疗失败或禁忌的后备手段的比较上，目前研究结果提示BPD发生率无差异，但某些早产儿并发症如早产儿视网膜病等，有研究显示手术组发病率增高。基于上述结果，在针对减少BPD发生率上，对早产儿PDA的管理策略做如下建议：(1)早产儿特别是极低出生体重儿，生后早期即应行超声心动图检查明确PDA的存在并监测其血流动力学改变情况。(2)限制液体量(正常生理需要量下限)在非hsPDA患儿比较安全，而在hsPDA患儿，由于其左向右分流量较大，体循环处于比较明显的低灌注状态，限制液量需要谨慎并监测体循环和脏器灌注情况。(3)应用允许性高碳酸血症通气策略和维持HCT在正常高值等以减少经动脉导管的左向右分流。(4)药物治疗时机宜在确诊hsPDA后进行，不主张早期治疗，药物选择从目前来看，选择布洛芬口服，剂量10-5-5 mg/(kg·d)，不建议大于两个疗程的治疗。对乙酰氨基酚可能是有应用前景的药物，但其中、远期预后尚未明确。(5)药物治疗期间及治疗后仍需持续监测PDA血流动力学改变情况，如药物治疗失败且血流动力学无改善或进一步恶化，考虑手术关闭动脉导管。此外，早产儿暴露于hsPDA的时间可能是影响预后的重要因素，在以后的相关研究中，建议把暴露于hsPDA的时间作为变量予以考虑。
