在哺乳动物体内，能量摄入与消耗的动态平衡维持了机体代谢的能量稳态，当能量的天平倾向于摄入一方时，肥胖的发生在所难免，一系列代谢问题也将接踵而至，如2型糖尿病（T2DM）、心脑血管病和非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）等。成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）是一种对降低体重和增加胰岛素敏感性具有显著作用的新型因子，其从上游到下游的具体调控机制成为基础研究领域的热点。我们的近期研究结果阐明了FGF21-mTORC1（mTORC1，mammalian target of rapamycin complex 1,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1）通路调节肝脏胰岛素敏感性的分子机制。FGF21是如何感受机体营养状况并调控全身代谢平衡的呢？本文将从分子调控机制和临床研究进展进行讨论。

FGF21是FGF家族的一员，目前该家族已发现22个成员，在体内参与调控细胞生长、分化、胚胎发育等多种生物过程^[1]。2000年Nishimura等^[2]首次克隆出FGF21基因，但直到2005年，Kharitonenkov等^[3]才报道FGF21作为一个新型代谢调控因子的生物功能，他们发现，FGF21可以通过调控葡萄糖转运子1的表达来增加小鼠3T3-L1脂肪细胞及人原代脂肪细胞的葡萄糖摄取。在具有高血糖和胰岛素抵抗表型的ob/ob和db/db小鼠模型中，FGF21同样具有良好的降糖和胰岛素增敏功效。在饮食诱导的肥胖小鼠中，FGF21可显著降低体重和血糖，减少肝脏和血清中的甘油三酯含量，逆转肝脏脂肪变性，增强肝脏胰岛素敏感性（减少肝脏葡萄糖输出，增加肝糖原合成），进而改善全身葡萄糖不耐受性及胰岛素抵抗^[4]。因此，肝脏在FGF21调节糖脂代谢的过程中可能发挥着重要作用。与大部分FGF家族成员不同，FGF21与FGF受体（FGF receptors, FGFR）的亲和性很低，因此必然存在其他共受体与FGFR一同介导FGF21的信号传递，研究表明βKlotho蛋白为其辅助受体，βKlotho与FGFR在细胞膜上形成异源二聚体，从而形成稳定的FGF21/βKlotho/FGFR复合体，激活下游信号分子发挥其生物学效应^[5]。因此，βKlotho的组织表达特异性也决定了FGF21的作用靶点。

为了维持全身的代谢稳态，机体内存在各种能量和营养感受器，比如腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）。AMPK可以感知体内AMP/ATP及葡萄糖水平，当能量缺乏时，AMPK激活进而抑制合成代谢促进分解代谢。我们的前期研究结果发现肝脏中激活的AMPK通过直接磷酸化固醇调节元件结合蛋白1c/2（sterol regulatory element binding proteins-1c and-2, SREBP-1c，SREBP-2）从而抑制其剪切入核，进而抑制与脂质合成相关基因的转录^[6]。

在肝脏中FGF21同样可以感应营养状况，从而发挥调控作用，维持代谢稳态。长时间饥饿及生酮饮食将增强过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）对FGF21的转录调控，进而提高肝脏脂肪酸氧化水平^[7,8]。沉默信息调节蛋白1（silent information regulator 1，SIRT1）作为一个依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶，同样可以在转录水平响应营养缺乏状态。利用SIRT1肝脏特异性敲除小鼠，我们发现SIRT1直接通过增加肝脏FGF21的表达来缓解肝脏由于长期禁食引起的脂质沉积，通过内分泌途径促进白色脂肪棕色化，增强全身的能量代谢^[9]。维生素A的主要活性代谢物全反式维甲酸（all-trans-retinoic acid, RA）在发育、细胞分化等过程中发挥了重要作用。我们发现，在肝细胞中RA通过维甲酸受体β作用于FGF21，进而增强肝中β氧化和生酮作用，增加体内能量消耗^[10]。未折叠蛋白反应的转录激活因子（activation transcription factor，ATF）6与PPAR-α具有相互作用，ATF6可能通过PPAR-α促进FGF21的转录进而增强肝脏脂肪酸氧化水平，减轻肥胖及长时间饥饿导致的肝脏脂肪变性^[11]。这些研究从不同角度阐明了FGF21在感应营养状况及维持代谢稳态过程中的分子机制。

虽然血液循环中的FGF21主要由肝细胞分泌，而且药理学和生理学研究早已证明了FGF21对肝脏的有益作用，但仍有两个关键问题悬而未决：其一，肝脏是否是FGF21的直接作用靶器官；其二，FGF21调控肝脏代谢的下游信号通路是什么。我们近期发现FGF21可通过自分泌和旁分泌途径抑制肝细胞中mTORC1活性，进而调节肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖稳态^[12]。首次证明FGF21-βKlotho通路对于抑制雷帕霉素靶蛋白复合体/核糖体蛋白S6激酶1（ribosomal protein S6 kinase 1, S6K1）活性是必要且充分的，并且FGF21对mTORC1的抑制与其对肝脏胰岛素敏感性的改善作用是具有因果关系的。

我们揭示了FGF21直接作用于肝脏的具体分子机制。首先，敲低肝脏βKlotho水平将加重肝胰岛素抵抗，FGF21对饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠的降糖作用消失，这与最近关于βKlotho对FGF21活性的重要性的报道一致^[13]。第二，基于小鼠原代肝细胞，人HepG2肝细胞等细胞实验证明了FGF21对下游mTORC1的抑制发生在肝细胞本身，而非通过内分泌途径作用于其他组织。第三，在体内体外条件下FGF21均可以促进肝脏糖原合成，这与FGF21转基因小鼠的糖原储备水平增加的结果一致^[14]。虽然有报道称在肝脏特异性敲除胰岛素受体的LIRKO小鼠中，FGF21同样具有改善由肝脏胰岛素抵抗造成的高血糖状况，但由于其胰岛素受体底物（insulin receptor substrate, IRS）未受影响，这可能是介导FGF21-mTORC1在LIRKO小鼠中仍可调控血糖的原因。综上，FGF21可调节脂肪酸氧化，促进葡萄糖利用，通过增加肝糖原合成维持外周组织的糖稳态。

利用FGF21功能获得和缺失的方法，我们证明了在小鼠肝脏、原代细胞及多种肝细胞系中FGF21通过抑制mTORC1活性来应对胰岛素抵抗。另外的一项重要发现是，FGF21是通过结节硬化复合物1/2（tuberous sclerosis complex, TSC1/2）调节mTORC1的活性。在TSC1缺失的肝细胞中FGF21不再抑制mTORC1的活性，这预示着FGF21可能抑制了TSC1/2上游的负调控子，也可能直接增强了TSC1/2的活性或稳定性。除此之外，在HepG2细胞中，过表达持续性激活突变体RagA^Q66L或处理细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）特异性抑制剂U0126时，FGF21仍然抑制mTORC1，因此我们认为FGF21不通过Ras相关的GTP结合蛋白GTP酶和ERK途径对mTORC1发挥抑制作用。

已有研究结果表明SIRT1可以促进FGF21转录，且SIRT1同样抑制胰岛素抵抗小鼠中mTORC1活性^[15]，因此，FGF21抑制mTORC1是否介导了SIRT1的胰岛素增敏作用需做进一步研究。在肥胖动物及T2DM及NAFLD的患者体内，肝脏和血液中的FGF21水平均呈上升趋势^[16]，但是mTOR/S6K的活性在肥胖和胰岛素抵抗的小鼠体内同样过度激活^[17]。导致这一矛盾发生的原因有很多。首先，近期有报道称^[18]，由于营养过剩导致的mTOR/S6K激活会造成FGF21在肝脏中的分泌增加；其次，肥胖状态造成FGF21抵抗，使FGF21在血液中代偿性增加，这有可能是造成FGF21对mTORC1的抑制作用削弱的原因。虽然我们的研究表明FGF21-βKlotho通过TSC1/2抑制mTORC1活性，但是这种调控作用是否存在直接关系尚不知晓，因此接下来的探究热点是进一步阐明介于FGF21-βKlotho和TSC1/2之间的分子调控机制。

FGF21抑制mTORC1与其提高胰岛素敏感性是具有因果关系的。首先，肝脏过表达S6K1后，FGF21对饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠及肝细胞的代谢改善作用消失。其二，TSC1缺失导致的mTORC1激活使FGF21在肝细胞中对糖原合成的促进作用消失。此外，对肝细胞共同处理FGF21与雷帕霉素，其促进糖原合成的水平较两种药物单独处理并没有叠加效应，这表明FGF21与雷帕霉素促进糖原合成的作用机制相似，即通过抑制mTORC1的活性来实现。

由此，我们认为FGF21与mTORC1的相互作用可能是一种精确调节胰岛素信号通路的机制，肝脏胰岛素敏感性一方面受到mTORC1-S6K的负调控，使IR-IRS脱敏，导致胰岛素作用受抑制，另一方面FGF21通过抑制mTORC1增强胰岛素通路活性，提高胰岛素敏感性。这一调控机制可能也存在于其他组织中，从而调控全身代谢状况。

脂肪组织同样是FGF21在生理及病理层面发挥代谢调控功能的重要部位，FGF21对脂肪细胞的葡萄糖运输、脂质分解、冷刺激下的生热作用以及白色脂肪棕色化等方面都发挥着重要作用。而且，FGF21作用于脂肪组织，通过增加脂联素分泌进入血液，特别是大分子量的脂联素，进而发挥其改善肝脏脂质代谢，增强胰岛素敏感性等功能。在脂联素敲除的小鼠体内，FGF21的胰岛素增敏及降糖作用受到削弱，但仍然可以降低体重。脂联素可以减少神经酰胺的积累，而造成胰岛素抵抗的原因可能是神经酰胺大量积累带来的脂毒性损伤了肝脏内胰岛素功能，因此FGF21-脂联素-神经酰胺这一轴线可能在维持肝脏胰岛素敏感性上发挥作用^[19,20]。虽然如此，由肝脏分泌进入血液循环的FGF21是如何以内分泌调控的方式作用于脂肪组织，以及脂肪细胞外的FGF21如何通过细胞质向核内传递促进脂联素转录和翻译信号的，目前，相关分子调控机制还很不清楚。

此外，FGF21可作用于中枢神经系统，有报道称，FGF21可能是通过作用于大脑发挥其调控肝脏糖异生作用^[21]，然而，FGF21是否可以通过血脑屏障直接对中枢神经发挥作用还需要进一步证实。尽管FGF21在胰腺中高表达，但其功能研究并不清楚，在诱导胰腺炎后，FGF21显示出降低炎症，保护胰腺的功能^[22]。

在啮齿动物中，FGF21不仅可通过促进脂肪酸氧化，增强肝脏糖原合成水平，从而改善体内脂肪酸谱，增强胰岛素敏感性，而且，FGF21可促进白色脂肪棕色化，增强棕色脂肪的产热水平，从而发挥降低体重的作用。另外，与Maratos-Flier小组的研究结果一致，我们还发现FGF21对于非酒精性脂肪性肝炎具有良好的治疗效果^[12,23]。

FGF21在啮齿目动物中展现的良好效果能否重复于灵长类动物甚至应用于人类成为人们关注的焦点。但天然FGF21蛋白存在缺陷，并不适用于直接开发为药物。主要原因包括：首先，FGF21蛋白在保存溶液中很容易被降解；其二，FGF21在构象上非常不稳定；此外，FGF21的大规模表达和纯化技术需要进一步提高，以降低其生产成本。基于此，许多研究小组试图对FGF21的结构进行改造修饰，以期延长其在体内的作用时间。美国礼来公司对FGF21进行结构改造，克服了天然FGF21的大部分缺陷，开发出FGF21类似物LY2405319（LY）。与前期动物实验结果一致，LY给药28 d后，受试者的体重出现下降，胰岛素水平及脂质谱均得到改善，但空腹血糖水平并未发生显著下降^[24]。由于LY在体内的半衰期较短，近期，有学者通过将FGF21与人源化免疫球蛋白1单克隆抗体骨架结合，生产出长效的FGF21类似物PF-05231023，对肥胖的糖尿病患者每周注射两次PF-05231023，25 d后受试者体重、血液脂质谱和血浆胰岛素水平均得到改善，但血糖水平没有明显改善效果^[25]。

虽然经过结构改造的FGF21类似物在受试者体内的降糖效果不明显，但其改善脂质谱及全身代谢的良好效果与啮齿目及非人灵长目动物的实验结果基本一致。针对其不佳的降糖效果，存在很多可能原因：首先，改造后的FGF21可能丢失了部分天然蛋白的活性，使得其在人体内的降糖能力受到削弱；其次临床试验的周期均在28 d左右，治疗时间不足以使其改善糖代谢的能力得到充分发挥；另外，试验中给药浓度存在局限性，可能需要通过提高药物浓度来增强药性。由于βKlotho是特异性识别FGF21的共受体，可以通过设计针对βKlotho的抗体药物来激活FGF21通路，在保证特异性的同时又可以避免改造蛋白半衰期短和结构不稳定的缺陷。此外，药物的长期使用是否会带来安全问题，对不同程度病情的人群的适应性，肥胖状况下发生的FGF21抵抗情况等都需要考虑。

综上所述，FGF21作为一个蛋白类激素，在机体应答不同生理刺激时发挥着重要调控作用，比如营养缺乏、过剩，寒冷刺激等。与其他激素不同，FGF21不是单独作用于一类组织，调控一种生理过程，事实上，根据不同环境刺激和产生部位，FGF21不仅可通过内分泌途径调节外周组织，还可以通过自分泌、旁分泌途径调节分泌组织自身，这使得FGF21的作用具有区域性。肝脏，作为FGF21最主要的内分泌器官，其分泌的FGF21除了作用于其本身，抑制mTORC1活性，增强肝脏糖原合成水平，调节肝脏胰岛素敏感性；还可通过血液循环到达其他外周组织发挥对全身的代谢调控作用。而脂肪组织，则主要通过自分泌和旁分泌途径调控脂肪细胞功能，增强产热作用清除多余能量。此外，虽然在肥胖状况下体内FGF21水平明显升高，可能发生"FGF21抵抗"，但外源给予FGF21药物仍可有效降低体重，改善脂质代谢，因此，关于"FGF21抵抗"一说仍需进一步证明。同时，明确FGF21的直接靶器官，阐明其调节体内糖脂代谢的分子机制，将有助于推进临床关于治疗与糖尿病和肥胖相关的多种代谢疾病的有效药物的开发。