研究成人原发免疫性血小板减少症（ITP）患者疲劳症状，分析疲劳严重程度的影响因素。
采用中文版慢性病治疗功能评估疲乏量表（FACIT疲劳量表）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、医院焦虑抑郁量表（HADS）及一般情况调查表对就诊于中国医学科学院血液病医院的成人ITP患者进行调查研究，运用多元线性回归分析方法筛选影响疲劳严重程度的相关因素。
共纳入207例ITP患者，中位年龄42（18~72）岁，男70例（33.8%），女137例（66.2%），总体FACIT疲劳量表得分为（37.50±9.05）分。ITP患者FACIT疲劳量表得分与血小板计数呈正相关（r= 0.307，P<0.001），与出血严重程度、睡眠质量、抑郁情绪、焦虑情绪呈负相关（r值分别为-0.276、-0.654、-0.598、-0.616，P值均<0.001）。多因素线性回归分析显示，血小板计数（P<0.001）、出血程度（P=0.004）、睡眠质量（P<0.001）、抑郁情绪（P<0.001）与ITP患者的疲劳严重程度显著相关，血小板计数偏低、出血程度越重、睡眠质量越差、抑郁情绪越明显，提示疲劳程度越严重。
ITP患者的疲劳症状受多种因素影响，改善睡眠质量、消除抑郁情绪、提高血小板数目、改善出血症状等措施有助于缓解疲劳程度。
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原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种免疫异常介导的出血性疾病，主要表现为外周血小板计数减少，皮肤、黏膜及内脏出血，颅内出血的发生率为0.1%~0.5%[1]。尽管ITP患者发生严重致命性出血事件的风险低，但是大部分成人ITP患者进展为慢性ITP[2]，相当一部分患者需要药物维持治疗，病情反复发作、对出血的焦虑、工作和日常活动受限、频繁血常规检测及长期用药使患者的生活质量受到严重影响。ITP的治疗目标是将患者血小板计数维持在安全水平、降低出血风险。另外，健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）的改善越来越受到重视，已成为ITP患者疗效评价的重要指标[3]。
疲劳是健康相关生活质量的重要组成部分，是慢性病患者的常见症状，主要表现为一种主观上的虚弱、精力不足、疲倦的感受[4]。近几年，ITP相关的疲劳症状逐渐引起国外研究者的重视[4,5,6]。由于疲劳症状主观性强，因此，选择合适的疲劳症状评估量表是开展疲劳研究的基础。慢性病治疗功能评估疲乏量表（functional assessment of chronic illness therapy-fatigue，FACIT疲劳量表）是有效、独立的疲乏自评或他评量表[7]，题目简短、容易理解。我们应用FACIT疲劳量表对中国成人ITP患者的疲劳症状进行评估并研究其影响因素。
2015年4月1日至2015年10月31日在中国医学科学院血液病医院诊治的207例ITP患者纳入本研究。所有患者的诊断符合文献[8,9]。纳入标准：①年龄>18岁；②PLT<100×109/L，白细胞计数及血红蛋白浓度正常；③意识清楚，具有一定的阅读和理解能力；④自愿参与本研究。排除标准：①继发性血小板减少；②有严重合并症（感染、药物、肿瘤、免疫缺陷病、心脑血管疾病病史、结缔组织病等）；③合并贫血者（男性HGB<120 g/L，女性HGB<110 g/L）。所有患者均知情同意。
由医务人员对入组患者进行评估，并指导患者完成疲劳及相关因素的问卷调查。疲劳的相关因素的问卷内容包括：①一般情况调查表：包括性别、年龄、病程、教育背景、职业、家庭情况、合并症等。②疾病相关指标：包括血小板计数、疾病分期、治疗手段。应用ITP出血评估工具（ITP-BAT）版本1.0[10]对患者就诊时的出血严重程度进行评估。③疲劳症状评估：采用FACIT疲劳量表评估患者上周的疲乏程度及其对认知、生理、心理、社交方面的影响。量表总分范围0~52分，分值越高，表明患者的疲乏程度越轻。该量表在ITP患者中具有良好的可重复性、内部一致性，并且和其他疲乏测量工具及疾病特征指标相关性良好，可作为独立的疲乏自评或他评量表广泛使用[7,11]。④情绪评估：医院焦虑抑郁量表（hospital’s anxiety and depression scale，HADS）包括焦虑（HADS-A）和抑郁（HADS-D）2个分量表，得分越高，焦虑或抑郁越严重[12]。⑤匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）：由主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物的应用及日间功能障碍7个项目构成，每项按0（很好）、1（较好）、2（较差）、3（很差）来计分，累计得分即为PSQI总分。总分范围为0~21分，总分越高，睡眠质量越差[13]。
采用SAS 9.2进行统计学描述与分析。定量资料符合正态分布者用
±s表示。计数资料以百分数（%）表示。不同临床参数分组FACIT疲劳量表得分差异比较运用t检验，相关性分析采用Pearson相关分析。多因素线性回归分析用于分析ITP患者疲劳的相关因素。以P<0.05为差异有统计学意义。运用Bootstrap重采样过程对线性回归分析的结果进行敏感性分析。
总计发放问卷210份，收回有效问卷207份（占98.6%）。患者一般情况见表1。男∶女为0.51∶1。中位年龄为42（18~72）岁，≤60岁150例，>60岁57例。入组时中位PLT为35（1~350）×109/L，PLT<30×109/L 93例（44.9%），PLT（30~100）×109/L 91例（44%），PLT>100×109/L 23例（11.1%）。142例患者（68.4%）有出血表现，122例（85.9%）仅有皮肤黏膜出血，20例（14.1%）有器官出血。全部患者中，68例（32.7%）合并其他疾病（高血压20例，糖尿病20例，慢性扁桃体炎5例，甲状腺良性结节10例，肝功能损害4例，高脂血症5例，末梢神经炎2例，糖皮质激素相关骨质疏松2例）。全部患者中位PSQI得分为6（0~20）分，中位HADS-D得分为2（0~16）分，中位HADS-A得分为3（0~19）分。
207例原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的一般临床资料
207例原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的一般临床资料
| 指标 | 结果 | |
|---|---|---|
| 年龄[岁，M（范围）] | 42（18~72） | |
| 性别[例（%）] | ||
| 男 | 70（33.8） | |
| 女 | 137（66.2） | |
| 教育背景[例（%）] | ||
| 小学及以下 | 113（54.5） | |
| 中学及以上 | 94（45.5） | |
| 职业状态[例（%）] | ||
| 在职 | 135（65.0） | |
| 无业 | 72（35.0） | |
| 婚姻状况[例（%）] | ||
| 单身（未婚、丧偶、离异） | 46（22.4） | |
| 已婚 | 161（77.6） | |
| 疾病分期[例（%）] | ||
| 新诊断ITP | 59（28.6） | |
| 持续性ITP | 42（20.4） | |
| 慢性ITP | 106（51.0） | |
| 血小板计数[例（%）] | ||
| <30×109/L | 93（44.9） | |
| （30~99）×109/L | 91（44.0） | |
| ≥100×109/L | 23（11.1） | |
| ITP相关治疗措施[例（%）] | ||
| 无 | 90（43.5） | |
| 1种 | 91（44.0） | |
| ≥2种 | 26（12.5） | |
| 合并症[例（%）] | ||
| 无 | 68（32.7） | |
| 有 | 139（67.3） | |
| 出血严重程度[例（%）] | ||
| 无出血 | 65（31.4） | |
| 轻度出血 | 60（29.0） | |
| 中度出血 | 60（29.0） | |
| 大量出血 | 16（7.7） | |
| 严重出血 | 6（2.9） | |
ITP患者FACIT疲劳量表得分为（37.50±9.05）分。按性别、教育程度、婚姻状况、疾病分期、用药情况及合并症分组，各亚组间患者的疲劳严重程度差异无统计学意义（P值均> 0.05）（表2）。
不同亚组ITP患者FACIT疲劳量表得分
不同亚组ITP患者FACIT疲劳量表得分
| 组别 | 例数 | FACIT疲劳量表得分（ ±s） | t/F值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 0.414 | 0.680 | |||
| 男 | 70 | 40.60±9.13 | |||
| 女 | 137 | 40.09±9.95 | |||
| 教育背景 | -1.925 | 0.056 | |||
| 小学及以下 | 113 | 39.97±8.15 | |||
| 中学及以上 | 94 | 40.88±9.05 | |||
| 婚姻状况 | 0.920 | 0.361 | |||
| 单身（未婚、丧偶、离异） | 46 | 40.50±9.60 | |||
| 已婚 | 161 | 39.70±9.80 | |||
| 职业状态 | 1.042 | 0.299 | |||
| 在职 | 135 | 39.43±9.77 | |||
| 无业 | 72 | 38.88±9.52 | |||
| 疾病分期 | 0.274 | 0.761 | |||
| 新诊断ITP | 59 | 41.10±8.11 | |||
| 持续性ITP | 42 | 39.60±8.85 | |||
| 慢性ITP | 106 | 40.71±6.26 | |||
| ITP相关治疗措施 | 2.448 | 0.089 | |||
| 无 | 90 | 40.84±8.33 | |||
| 1种 | 91 | 40.06±9.18 | |||
| ≥2种 | 26 | 36.57±11.74 | |||
| 合并症 | 1.286 | 0.200 | |||
| 无 | 68 | 38.75±9.89 | |||
| 有 | 139 | 41.10±8.11 | |||
注：ITP：原发免疫性血小板减少症；FACIT疲劳量表：慢性病治疗功能评估疲乏量表
FACIT疲劳量表得分与血小板计数呈正相关（r= 0.307，P < 0.001），与出血严重程度、睡眠质量、抑郁情绪、焦虑情绪呈负相关（ r值分别为-0.276、-0.654、-0.598、-0.616，P值均<0.001），与年龄无相关性（r=-0.071，P= 0.309）。
以患者FACIT得分为因变量，以患者相关影响因素为自变量构建患者相关模型，结果显示，影响ITP患者疲劳严重程度的因素有睡眠质量（P<0.001）、焦虑情绪（P<0.001）、抑郁情绪（P<0.001）。ITP患者睡眠质量越差、焦虑情绪越明显、抑郁情绪越明显，则疲劳症状越严重。以患者FACIT得分为因变量，以疾病相关影响因素为自变量构建疾病相关模型，结果显示，血小板计数（P<0.001）和出血严重程度（P<0.001）是ITP患者疲劳严重程度的影响因素。血小板计数越低、出血严重程度越重的ITP患者疲劳程度越严重。详见表3。
基于患者相关因素和疾病相关因素的线性回归分析结果
基于患者相关因素和疾病相关因素的线性回归分析结果
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 标准化系数β（95% CI） | P值 | 标准化系数β（95%CI） | P值 | ||
| 患者相关因素模型 | |||||
| 年龄 | -0.058（-0.195, 0.080） | 0.408 | |||
| 女性 | -0.013（-0.150, 0.125） | 0.855 | |||
| 高教育水平 | -0.134（-0.271, 0.003） | 0.055 | |||
| 独居 | 0.062（-0.075, 0.200） | 0.374 | |||
| 有合并症 | 0.084（-0.054, 0.221） | 0.231 | |||
| 无业 | 0.072（-0.065, 0.209） | 0.302 | |||
| 睡眠质量 | -0.684（-0.785, -0.584） | < 0.001 | -0.345（-0.519, -0.171） | < 0.001 | |
| 抑郁情绪 | -0.683（-0.783, -0.582） | < 0.001 | -0.364（-0.467, -0.261） | < 0.001 | |
| 焦虑情绪 | -0.627（-0.734, 0.519） | < 0.001 | -0.195（-0.376, -0.015） | 0.034 | |
| 疾病相关因素模型 | |||||
| 血小板计数 | 0.304（0.173, 0.435） | < 0.001 | 0.201（0.073, 0.330） | 0.002 | |
| 出血严重程度 | -0.411（-0.537,-0.286） | < 0.001 | -0.353（-0.481, -0.224） | < 0.001 | |
| 持续性ITP | 0.043（-0.117, 0.202） | 0.597 | |||
| 慢性ITP | -0.015（-0.174, 0.145） | 0.858 | |||
| 应用≥2种治疗药物 | -0.163（-0.309,-0.018） | 0.037 | |||
| 应用1种治疗药物 | -0.052（-0.198, 0.093） | 0.481 | |||
注：ITP：原发免疫性血小板减少症
将上述模型中有意义的变量作为自变量纳入最终的多因素分析模型，结果显示，血小板计数（P<0.001）、出血程度（P=0.004）、睡眠质量（P<0.001）、抑郁情绪（P<0.001）是ITP患者疲劳严重程度的影响因素，详见表3。运用基于5 000个自提生成的仿真数据集进行的自提法（Bootstrap）重采样过程对线性回归分析的结果进行敏感性分析，结果显示，纳入率最高的4个因素分别为PSQI（99.98%）、血小板计数（98.3%）、HADS-D（96.22%）和出血严重程度（85.26%），详见表4。
ITP患者疲劳影响因素的最终模型
ITP患者疲劳影响因素的最终模型
| 变量 | B（95%CI） | SE | β | t值 | P值 | 重采样分析纳入频率（%）a |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 常量 | 50.243（47.799, 52.680） | 1.239 | 40.536 | < 0.001 | ||
| 睡眠质量 | -0.766（-0.952, -0.580） | 0.094 | -0.094 | -8.118 | < 0.001 | 99.98 |
| 抑郁情绪 | -1.037（-1.287, -0.788） | 0.713 | -0.416 | -8.210 | < 0.001 | 96.22 |
| 血小板计数 | 0.029（0.012, 0.046） | 0.009 | 0.152 | 3.321 | 0.001 | 98.30 |
| 出血严重程度 | -1.247（-2.093, -0.401） | 0.429 | -0.136 | -2.921 | 0.004 | 85.26 |
注：ITP：原发免疫性血小板减少症；B：非标准化系数；SE：标准误；β：标准化系数；FACIT疲劳量表得分越高，疲劳程度越轻；a指一个单一的变量被选择作为一个独立因素，在多变量分析的5 000个引导生成的样本的次数
目前，国内外针对ITP患者疲劳的研究较少。Newton等[5]运用疲劳影响量表（fatigue impact scale, FIS）对585例英国ITP患者及93例美国ITP患者进行疲劳评估，结果发现，疲劳发生率分别为39%及22%。Sarpatwari等[14]通过横断面调查研究发现，12.5%的ITP患者因疲劳而"总是或经常"为工作或上学而请假。本课题组曾运用SF-36对ITP患者进行生活质量评估，结果发现，ITP患者精力维度得分对于正常人[15]。本研究中，ITP患者FACIT疲劳量表得分（37.5±9.05）分，低于文献[16]中报道的正常健康人群的FACIT疲劳量表得分。
我们收集了患者的年龄、性别、婚姻状况、受教育程度、居住条件等患者的一般资料。结果显示，FACIT疲劳量表得分与年龄无相关性，与文献[5]结果一致。性别、婚姻状况、受教育程度、职业状态对FACIT疲劳量表得分无影响。Newton等[5]应用FIS对有出血症状的ITP患者进行多因素分析时发现，女性是ITP患者疲劳的危险因素。女性被认为是疲劳症状的易感群体，但具体机制未明[4,5]。本研究未纳入伴有贫血的ITP患者，而此类患者多为女性，以泌尿生殖系统出血多见，推测本研究结果与文献[4,5]差异与此有关。
近期研究证实，ITP患者存在明显的焦虑、抑郁状态，引起生活质量的下降[17]。以往研究结果显示，ITP患者存在日间困倦问题[5]，25%的ITP患者需要应用药物辅助睡眠[18]。另外，慢性病相关疲劳与睡眠和情绪问题相关[4,19]。因此，本研究还分析了情绪及睡眠质量对ITP相关疲劳的影响。结果显示，患者睡眠质量愈差，疲劳程度越严重；而焦虑和抑郁情绪越明显，疲劳程度越严重，与文献报道一致。Suvajdzic等[20]应用SF-36（Medical Outcomes-36）对ITP患者进行生活质量评估时发现，焦虑和抑郁情绪与精力维度得分负相关。Newton等[5]研究发现，日间困倦是影响无出血表现ITP患者的危险因素。另外，本研究中，多因素分析结果显示，抑郁情绪和睡眠质量是影响ITP患者疲劳严重程度的预测因素。
本研究中，ITP患者FACIT疲劳量表得分与血小板计数正相关，多因素分析显示血小板计数是ITP患者疲劳严重程度的重要影响因素之一。目前文献中关于疲劳与血小板计数之间的关系报道并不一致。Newton等[5]研究发现，PLT<100×109/L是伴有出血表现ITP患者疲劳症状的独立危险因素，而PLT<30×109/L是无出血表现ITP患者疲劳症状的独立危险因素。一项关于罗米司亭的临床试验显示，治疗后PLT>50×109/L者疲劳症状较治疗前明显改善[21]。本课题组应用SF-36进行生活质量调查时发现，按照PLT<30×109/L、（30~100）×109/L、>100×109/L分组，血小板计数并非精力维度的预测因素[15]。血小板减少通过何种机制影响ITP患者疲劳仍不清楚，有待进一步研究。
ITP作为一种出血性疾病，出血的部位、症状及程度对疲劳症状的影响不容忽视。Newton等[5]通过患者自评方式评估皮肤瘀斑频率（有时/经常/总是/很少/从不）和出血症状，结果显示，皮肤瘀斑和出血症状与ITP患者疲劳相关。本研究中应用的ITP-BAT评估工具能标准化描述患者起病和疾病不同时期的出血情况、指导治疗和评估止血疗效[10]。本研究发现，出血严重程度越重，FACIT疲劳量表得分越低，而多因素分析发现，出血严重程度是ITP患者疲劳严重程度的重要影响因素之一。另外，皮肤瘀斑可造成社交尴尬，限制患者社会活动和休闲活动，进而降低患者的生活质量[4]。
ITP相关疲劳的发生机制仍不清楚。有研究者提出"炎症性疾病行为"解释此现象[4]。IL-1、IL-6、TNF-α等通过血脑屏障，激活中枢神经系统的炎症反应通路（如NF-κB，MAPK等）改变中枢神经递质代谢和内分泌系统，进而促进发热导致睡眠干扰，快感消失。
需要指出的是，本研究属于横断面研究，无法观察到患者病情变化对疲劳症状的影响，无法确定睡眠质量、情绪与疲劳的因果关系。因此，今后有必要进行前瞻性研究，进一步了解ITP患者疲劳症状的动态变化。
感谢中国医学科学院肿瘤医院夏昌发老师协助进行数据分析
