脓毒症是由感染所致的全身炎症反应综合征，是各种创(烧)伤、休克、外科大手术后的常见并发症，其病原体包括细菌、真菌、寄生虫及病毒等，表现为全身炎性反应和宿主自身免疫性损伤所致的微循环障碍和组织细胞损伤，进一步发展可引起严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征。重症脓毒症及脓毒性休克是ICU中最主要的死亡原因之一，在美国每年发病约75万人，其中21万人死亡^[1]，即使积极研究发病机制及改善治疗策略，病死率仍居高不下^[2]。心血管是脓毒症易损的靶器官之一，1951年，Waisbren^[3]首先报道了脓毒症可致心肌抑制，以收缩功能损害、心脏扩大、射血分数下降等为特征；1981年Calvin等^[4]通过放射性核素成像首先证实了脓毒症患者存在心肌顿抑；近年来临床研究证实，近50%的脓毒症患者早期就存在不同程度的心肌损伤，易导致低血压、心律失常、心力衰竭，可能导致不同程度的心功能障碍。心功能障碍是严重脓毒症及脓毒性休克患者的主要死因，心肌损害出现越早，病情越重，且一旦出现心血管并发症，患者病情就会急剧恶化，病死率可由20%上升至70%～90%^[5]。迄今关于脓毒症相关的心功能障碍的发病机制尚不完全明确，目前认为可能机制包括：线粒体功能障碍、炎性因子损伤、释放氧自由基破坏、肾上腺素信号异常、细胞凋亡、循环和微循环改变、自主神经功能失调等^[6]，这些因素共同作用引起心肌结构和功能异常，导致心肌受损或衰竭。然而目前对于血浆儿茶酚胺水平对脓毒症及脓毒性休克心功能不全的影响仍在探讨中，有研究提出这样的假说，脓毒性休克时儿茶酚胺的过度产生和外源性儿茶酚胺的输注可能与脓毒性休克相关的心功能不全的发生有关^[7]。近年来，随着对脓毒性休克发病机制和病理变化认识的深入，对血管活性药物的应用和疗效正在进行反复的评价，目前临床研究既有发现儿茶酚胺应用与心肌肌钙蛋白Ⅰ水平相关^[8,9]；也有两者无相关的观察结果^[10,11]。以下简单阐述儿茶酚胺与心脏、儿茶酚胺所致心脏毒性、脓毒性休克交感-肾上腺素系统激活状态及外源性儿茶酚胺类药物的应用可能对心肌的影响。

儿茶酚胺是全身调节性激素，也是调节心血管活动的重要神经递质，包括多巴胺、交感神经末梢释放的去甲肾上腺素及肾上腺髓质释放的肾上腺素。正常情况下，其主要生理作用是通过作用于肾上腺素能受体(α和β)和多巴胺受体后，产生收缩血管、增强心肌收缩力、提高心肌细胞的兴奋性等作用，对于心脏主要激活β肾上腺素能受体(其中β₁占近70%)产生变时、变力、变传导的作用，是维持机体生理作用的重要神经体液激素；尤其在精神刺激或疾病等交感异常兴奋状态下，机体内的儿茶酚胺水平可升高几十倍、几百倍甚至上千倍，儿茶酚胺升高的过程可以是骤然升高，也可能长期持续性升高，而且在危重症下尤其是心血管功能衰竭时，需外源性儿茶酚胺维持循环的稳定。内源性血浆儿茶酚胺升高及外源性儿茶酚胺药物应用均作用于心脏，来维持应激状态下循环的稳定。

在心理和躯体应激的情况下，内源性儿茶酚胺大量产生，尤其是在危重症状态下需要量更大，临床上多发生在以心电图缺血改变、心律失常、心脏局灶坏死的特异性生物标记物的轻度到中度增加、左心室射血分数的下降和尽管冠状动脉正常但心尖部室壁运动异常为特征，称为"Takostubo"征或左心室尖部球状征^[12]，是由于心脏各个部位肾上腺素受体密度、敏感性、信号传导通路不同所致^[13]。Spes等^[14]发现Takostubo心肌病患者血浆儿茶酚胺水平明显升高及心肌收缩带坏死表现；在应激的兔实验中，观察到与精神应激患者的心脏损害同样的表现，在这些动物中早期应用抑制酪氨酸羟化酶的儿茶酚胺合成抑制剂或给予肾上腺素受体阻滞剂可以预防局部心肌的坏死和出血损伤。高分泌儿茶酚胺的嗜铬细胞瘤，可以表现为广泛的临床症状，从心脏泵功能不变而有细微的组织学变化(肌节过度收缩和线粒体内质网肿胀)到超声心动图特异表现的严重的心力衰竭，患者因长期儿茶酚胺的毒性作用可出现心脏结构与功能异常，临床上可表现为左室肥厚、心肌炎、心力衰竭、心肌梗死、心肌病、心肌顿抑、心源性休克等^[15,16]，常见的心脏结构与功能异常是对称性左心室肥大和左心室收缩功能下降，多为可逆性，多于手术切除肿瘤后一段时间内恢复^[17]。严重颅脑损伤如重度脑外伤、缺血性脑卒中和蛛网膜下腔出血的患者存在高水平的血浆儿茶酚胺浓度，并与急性心功能不全和心力衰竭的发生密切相关^[18]，Sakamoto等^[19]对一个蛛网膜下腔出血的女性尸检发现，存在广泛的局灶性肌细胞溶解，心肌坏死主要集中在交感神经末梢的周围，与血管的分布无关，推测其中一部分释放到循环系统，还有很多聚集在心肌交感神经末梢处；Neil-Dwyer等^[20]尸检证明服用过α、β受体阻滞剂的蛛网膜下腔出血患者心肌坏死程度较轻，只有局灶性坏死和炎症细胞浸润；同样，对于EV71感染所致的心肺衰竭可能是与损伤了脑干自主神经中枢导致的"儿茶酚胺风暴"有关^[21]，有研究血浆儿茶酚胺水平随病情的严重程度逐渐升高，而未发现心肌炎改变，主要表现为心肌损伤、心肌酶学异常、心律失常、心源性休克、心肺衰竭等，尸检心肌多有轻度炎细胞浸润及局灶性坏死，部分可见心肌收缩带坏死^[22]。基于以上观察在ICU中常规使用儿茶酚胺和β受体激动剂可能是危重患者发生应激性心肌病(stress cardiomyopathy，SCM)的潜在危险因素。

目前对SCM这一概念仍有争议，Andò等^[23]认为相似性大于差异性，以诱因下突发性胸痛、心电图变化、血清心肌酶学变化、酷似ST段抬高性急性心肌梗死或急性冠状动脉综合征，但是冠状动脉造影不能发现有血流动力学意义的冠状动脉狭窄，且恢复迅速^[24,25]，超声心动图或心室造影可发现SCM发病早期左室心尖及中段节段性室壁运动异常，尤其是表现为心尖气球样变，而左室基底部代偿性收缩加强^[26]；病理表现为不同程度的炎性细胞浸润、心肌收缩带坏死、局灶性心肌梗死等；Wittstein等^[27]描述了19例在突然精神刺激后左心室功能不全的患者，13例患者入院时的血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺水平是显著升高。而Shao等^[28]应用单剂量异丙肾上腺素(400 mg/kg)建立了大鼠SCM类似的心肌病模型；机体在应激状态下通过交感神经激活局部产生的去甲肾上腺素大部分释放到交感神经末梢直接支配心肌，少量进入循环中，在SCM患者中，血浆儿茶酚胺较心肌梗死明显增高^[29]，通过心脏不同区域的肾上腺素受体发挥不同的作用^[30]，而左心室基部交感神经末梢分布最密集^[31]，血浆儿茶酚胺水平与左室功能障碍的严重程度密切相关^[32]。目前有研究报道健康人在发生交感肾上腺素能系统过度刺激的其他急性疾病时也会表现为心力衰竭^[33]。

自1905年，Ziegler发现给正常兔注射肾上腺素后发生了心肌炎，随后一些学者也应用大量去甲肾上腺素诱导了心肌炎的发生，患者中应用去甲肾上腺素和肾上腺素均出现相似的表现。近年来对于儿茶酚胺所致心肌损伤的发病机制有了更深入的研究，关于异丙肾上腺素所致心肌损伤研究较多，研究发现异丙肾上腺素干扰线粒体能量代谢和呼吸链功能^[33,34]、诱导氧化应激^[35,36]、与心肌细胞凋亡有关^[37]、导致心肌钙超载^[38,39]。最近研究表明儿茶酚胺对心肌的损伤表现为时间和剂量依赖性，实验研究报道从0.3～500.0 mg/(kg·d)不同剂量持续不同时间可使心肌收缩力增强、心率加快，易导致心肌细胞肥大、胶原纤维增生的发生，长期的心肌肥厚可导致心肌缺血、心律失常、心力衰竭及猝死等，根据异丙肾上腺素对心脏的作用建立了公认的心肌损伤、心肌梗死、心肌重构、心力衰竭模型便于实验研究^[40]。每日予正常兔皮下注射异丙肾上腺素诱导发生持续激活肾上腺素能受体，可引起严重的心肌细胞损伤，包括坏死和凋亡的增加、胶原物质增加、毛细血管和纤维部分减少^[41]。在这些动物中，除了多巴胺以外的儿茶酚胺类药物均引起心肌细胞的死亡，坏死的程度大于凋亡。另外，由去甲肾上腺素导致的坏死大约是肾上腺素和异丙肾上腺素的两倍，是多巴酚丁胺的四倍。因此不同类型儿茶酚胺对心肌损伤机制存在一定差异，与心脏肾上腺素受体分布密切相关。

综上所述，内源性儿茶酚胺的异常升高与外源性儿茶酚胺的应用可对正常心脏产生急性和慢性损害，研究表明儿茶酚胺所致的心肌损伤发病机制可能主要包括：心肌缺血缺氧、钙超载、儿茶酚胺氧化物毒性、脂质过氧化、大量氧自由基释放、促血栓形成、炎症因子损害等^[42]。临床表现：(1)心电图改变：不同程度的心律失常(窦性心动过缓、房早或室早、左室高电压、房室或心室内传导阻滞、室颤、心脏骤停)及QRS波、QT间期、ST段和T波异常；(2)血心肌坏死标记物：肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白Ⅰ均不同程度升高，病因不同，升高的时间及程度不同；(3)超声心动图显示：可表现收缩、舒张功能障碍，室壁运动异常，以左心功能障碍常见，最常见的是心脏收缩期心尖部膨隆、心底部狭小的左心室造影影像；(4)心肌病理检测不同程度的局灶变性、心肌细胞收缩带坏死、炎性细胞浸润及纤维化，收缩带坏死是儿茶酚胺心肌损伤的标志，长期儿茶酚胺类药物刺激已经证明可出现心肌梗死、重塑、凋亡，最终可导致心力衰竭^[8]。

在重症感染应激状态下可刺激交感神经兴奋，心血管功能障碍在脓毒症早期已经发生，由脓毒症发展到休克，血管内皮损伤、扩血管物质大量产生，导致大量液体渗漏及血管内低容量，有效循环血量急剧下降，心室充盈压及每搏量下降，血压下降刺激中枢及外周压力感受器，激活交感肾上腺素系统维持血流动力学稳定，同时负责下丘脑-垂体-肾上腺轴及下丘脑-神经垂体轴激活，分别产生肾素-血管紧张素-醛固酮及血管加压素保持血压的稳定，随着脓毒性休克的进展，醛固酮及血管加压素进一步消耗，且部分患者出现肾上腺皮质低功能，这些情况可能进一步激活了交感肾上腺素能系统，可能造成交感神经瀑布式反应，血浆中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等)含量显著增高，加上外源性大量儿茶酚胺类药物的应用以维持血流动力学稳定，部分患者出现血管麻痹及儿茶酚胺抵抗导致儿茶酚胺作用明显降低^[43]，机体交感系统进一步激活及外源性儿茶酚胺药物联合及大量应用，因此脓毒性休克患者心脏暴露在大量儿茶酚胺下相当一段时间，如此恶性循环可能导致心脏结构及功能不同程度的变化。Benedict和Rose^[44]研究了28例脓毒性休克患者，动脉血儿茶酚胺水平能更好地评估脓毒性休克患者严重程度，而且死亡患者儿茶酚胺水平较幸存者明显增高；Benedict和Grahame-Smith^[45]同样观察到在脓毒性休克生存患者去甲肾上腺素血浆水平快速下降，而在死亡患者持续升高，除了内源性的儿茶酚胺产生，作为治疗的外源性输注进一步将血浆儿茶酚胺增加了成千上万倍；Ostrowski等^[46]通过9例内毒素人体试验脓毒症患者及观察20例重症脓毒症患者血浆儿茶酚胺明显升高；有研究报道脓毒症可合并Takotsubo心肌病^[47]。Rossi等^[48]报道脓毒性休克患者有心肌病理收缩带坏死表现；Ver Elst等^[8]观察10例死于脓毒性休克患者中4例出现心肌收缩带坏死；Park等^[49]评价了因非心脏本身疾病入内科ICU的患者左心室尖部球状征的临床表现和发生率，92例患者入选，左心室尖部球状征被定义为均匀的左室壁运动严重减弱，除了基础左心室射血分数小于50%的患者，26例患者存在左心室尖部球状征(28%)，且发现脓毒症是唯一的与左心室尖部球状征发生有密切关系的变量；同样，Ellrodt等^[50]应用核素心脏扫描，观察到在脓毒性休克患者存在可逆性节段性室壁运动异常和心电图异常。2012年国际严重脓毒症及脓毒症管理指南将去甲肾上腺素推荐为充分扩容后的一线升压药物，虽可临时升高血压，但并没有降低28 d病死率^[51]，De Backer等^[52]研究了1 679例患者应用去甲肾上腺素及多巴胺治疗，多巴胺治疗组28 d病死率高于去甲肾上腺素组；然而Schmittinger等^[53]报道20例应用儿茶酚胺类药物治疗的脓毒性休克患者，死者尸检发现心脏100%出现心肌溶解，95%出现心肌收缩带坏死，90%出现单核细胞浸润，且儿茶酚胺药物用量与应用持续时间与心肌收缩带坏死及单核细胞浸润程度具有相关性，最大量肾上腺素与整个心脏的单核细胞浸润有关，而去甲肾上腺素仅与左室前壁有关。尽管存在儿茶酚胺心脏毒性及脓毒性休克导致交感肾上腺素能系统过度刺激的病理生理学方面的理论，且存在危重症患者常规应用儿茶酚胺的潜在危险因素，但是有关脓毒性休克时交感肾上腺素系统激活和外源性的儿茶酚胺输注对于心功能不全的作用方面的文献仍十分少见，需要今后进一步研究。