支气管哮喘是儿童最常见的慢性疾病，近年来发病呈上升趋势，严重危害公共健康，引起了社会及学者的广泛关注。随着对哮喘发病机制的深入研究，目前认为Th1/Th2功能失调进而产生的一系列免疫学异常在哮喘发病中起主要作用，因而针对其发病机制的免疫治疗也取得了很大进展，并有望成为更安全、更有效、更具特异性的治疗手段。目前用于治疗哮喘的免疫调节剂按来源可以分为4类：微生物制剂、生物制剂、中药或植物来源以及化学合成剂。其中微生物制剂包括卡介苗、泛福舒；生物制剂包括Th2受体拮抗剂、Th1细胞因子、抗IgE抗体、免疫球蛋白、胸腺肽；化学合成剂主要包括匹多莫德、转移因子等；中药或植物来源主要有银杏叶提取物、槐杞黄等。本文就免疫调节剂在哮喘治疗中的作用及研究进展作一综述。
支气管哮喘(哮喘)是一种气道慢性炎症性疾病，主要表现为气道高反应[1]。目前认为哮喘的免疫学发病机制为Th1/Th2细胞功能失调。早在100多年前，Leonhard Noon和John Freeman提出了变应原特异性免疫疗法，之后免疫疗法广泛用于过敏性疾病及哮喘的治疗中[2]。然而半个多世纪以来，哮喘免疫治疗的疗效以及安全性一直备受争议，英国的治疗指南中曾不推荐此方法用于治疗哮喘。但近年来，大量学者通过基础及临床研究证实了免疫疗法的安全性及有效性。国外一项随机双盲、安慰剂对照的临床报告表明，免疫疗法是哮喘安全、有效的治疗方法[3,4]。下面我们按免疫调节剂的来源来综述它们治疗哮喘的研究进展。
卡介苗是牛分支杆菌的减毒菌株，是最早被意识到可能预防哮喘发生的疫苗。已有研究表明卡介苗可以减轻气道重塑，同时抑制Th2细胞的免疫应答，促进Th1的免疫应答，对Th1/Th2细胞有调节作用[5]。Rousseau等[6]通过回顾性队列研究，观察接种卡介苗与未接种卡介苗儿童的哮喘相关表现和潜在因素，发现接种卡介苗可以促进免疫系统的发育。Choi和Koh[7]研究发现，再次接种卡介苗可以提高哮喘患儿的肺功能。20世纪90年代，Shirakawa等[8]首次观察到在日本12～13岁儿童群体中，迟发性超敏反应越强，哮喘发生率越低，血清IgE水平越低，同时伴Th1/Th2细胞因子比例的明显升高，推测卡介苗接种可预防哮喘的发生。但亦有部分研究指出，卡介苗对哮喘并无明显预防和治疗作用，仍有待研究[9]。
多糖是指由10个以上的单糖基通过糖苷键连接而成的聚合物及其衍生物。其生物活性主要有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、降血糖、降血脂、抗辐射以及免疫调节作用。目前市场上用于免疫调节的多糖类药物主要有香菇多糖、卡介菌多糖等。它们对免疫的调节作用主要表现为免疫促进。有研究表明香菇多糖可以下调白细胞介素(interleukin，IL)-4的表达水平及上调干扰素(interferon，IFN)-γ水平[10]。卡介菌多糖能改善轻中度哮喘患者肺功能，减少药物治疗，抑制Th2型免疫反应，同时抑制气道高反应性及气道炎症[11]。但此类药物对于哮喘的治疗还处于动物实验阶段，尚未有临床试验表明其对哮喘患儿的病情有改善作用。
它是8种细菌(流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷白杆菌、臭鼻克雷白杆菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、脑膜炎奈瑟菌)组成的冻干溶解物。它可以抑制树突状细胞的成熟，抑制Th0细胞向Th2细胞分化，减少细胞因子IL-4、IL-13的产生，调节免疫功能。同时还可以抑制炎症细胞、嗜酸性粒细胞浸润以及减少IgE的产生[12]。但其对免疫的调节作用仅在哮喘小鼠模型中表现出来，长期使用效果以及对哮喘患儿是否具有治疗作用还未得到临床证实，尚需进一步研究。
哮喘的发病机制中，Th2水平提高被认为是其机制之一。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等细胞因子。IL-4可以促进嗜酸性粒细胞的趋化及Th0向Th2转化，IL-5可以加强嗜酸性粒细胞的聚集和活化。普遍认为Th2受体拮抗剂可以降低气道高反应性及抑制嗜酸性粒细胞聚集、嗜碱性粒细胞活化及Th2细胞因子产生，可以用于变应原引起的过敏性反应[13,14,15]。Th2受体拮抗剂主要有抗IL-4人源化单克隆抗体(帕考珠单抗)、抗IL-5单克隆抗体(美泊利单抗)、抗IL-9单克隆抗体(Medi-528)、抗IL-13单克隆抗体(CAT354)及可溶性IL-4受体片段等。体外研究表明帕考珠单抗可有效阻断IL-4的表达，在猴和人体内有良好的反应，但Ⅱ期临床试验显示对哮喘作用不明显[16]。美泊利单抗治疗哮喘的疗效的随机数据分析中表明，它可以降低病情恶化的危险，并提高患者生活质量，但肺功能没有明显改善，需要进一步研究[17]。抗IL-9单克隆抗体Medi-528可以减少哮喘的急性发作及改善1秒用力呼气容积，使用具有安全性，但其对轻中度哮喘的疗效仍需继续研究[18]。吸入抗IL-13单克隆抗体可以显著降低气道炎症、气道高反应性和气道重塑[19]。但最近一项随机试验认为尽管抗IL-13单克隆抗体具有良好的耐受性，但其并未表现出对哮喘控制、肺功能及重症哮喘病情加重的改善，其临床意义还有待进一步研究[20]。临床上使用成熟的Th2受体拮抗剂还有可溶性IL-4受体片段，它能与IL-4竞争受体，从而降低IL-4与受体结合，对轻中度哮喘有一定效果[21]。
Th1细胞可以分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子，IFN-γ、IL-12可以抑制Th0向Th2分化，促进Th0向Th1分化，因此可以使用Th1细胞因子调节Th1/Th2细胞的平衡，对哮喘进行免疫治疗。研究表明，IFN-γ失衡可能导致肥大细胞及嗜酸性粒细胞释放的白三烯增加[22]。低剂量IFN-γ可以诱导CD4＋T细胞凋亡减轻气道炎症，抑制Th2细胞因子的产生及杯状细胞增生[23]。IL-12是Th1介导的免疫应答的关键因子，缺乏Th1细胞因子可以导致Th2免疫应答占优势[24]。Meyts等[25]通过实验表明，IL-12可以降低CD4＋T细胞和IL-4、IL-5的表达，减轻炎症的进展。以上实验表明，Th1细胞因子可以作为哮喘研究的一个方向。临床上使用的Th1细胞因子有重组IFN-γ。临床对照试验表明，雾化吸入IFN-γ可以明显缩短哮喘患儿咳嗽、呼吸困难和肺部哮鸣音消失的时间，也可以降低IgE及IL-4的水平，并且IFN-γ在体内高水平表达还可以有效抑制嗜酸性粒细胞的聚集[26]。采用雾化吸入IFN-γ具有局部浓度高、起效迅速、不良作用少、使用方便、经济等优点。通过给予致敏激发小鼠模型腹腔注射重组IL-12发现，IL-12可以减轻气道受损及炎性细胞浸润，有望成为哮喘治疗的新途径[27]。其临床作用仍有待进一步研究。
目前普遍认为IgE水平升高在过敏性疾病的发病中最具特征性，IgE抗体主要通过与肥大细胞表面受体结合激活肥大细胞，可导致肥大细胞脱颗粒，产生一系列递质引起过敏反应。有调查表明哮喘患者血清IgE的水平显著高于健康人，因此阻断IgE的作用在哮喘的治疗中起了重要作用[28]。抗IgE抗体可以阻断嗜碱性粒细胞及肥大细胞的脱颗粒及介质释放，并且对血IgE的水平也有明显的抑制作用，从而降低了过敏反应及气道的高反应性[29]。临床上使用抗IgE抗体治疗哮喘，可以降低哮喘患者的住院率，同时可以减少糖皮质激素的用量，改善患者的哮喘症状，能提高患者的生活质量[31,32]。奥莫立迈是一种人源化的抗IgE单克隆抗体，能与循环IgE结合并阻断IgE与效应细胞膜表面受体作用，通过阻遏IgE达到治疗过敏性疾病的目的，主要用于经糖皮质激素和长效支气管扩张剂联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者[33,34]。虽然有报道奥莫立迈可以改善标准治疗难以控制的中重度哮喘，减少哮喘患儿糖皮质激素的用量及减少哮喘急性发作的次数，但奥莫立迈并没有获批用于12岁以下的儿童。因该药临床使用的时间短，远期疗效与安全性还需进一步观察[35,36]。奥莫立迈在我国尚未上市，其价格昂贵将使其临床应用受到限制。
丙种球蛋白95%的成分为免疫球蛋白G，含有人血清所具有的各种抗体。蔡幸生等[37]通过前瞻性研究发现，给予哮喘患儿定期静脉滴注丙种球蛋白能够显著减少哮喘患儿的复发率及再住院率，还可以减少复发次数。其优点是能够补充多种抗体水平，可以迅速、有效、广泛防治或控制感染症状；缺点为丙种球蛋白价格昂贵且为血液制品，有传播血液性疾病的风险。
取自小牛或猪胸腺组织具有生物活性的多肽类物质。它能够促进胸腺淋巴细胞的分化、发育和周围T细胞系统的进一步成熟，也能调节CD4/CD8的比例平衡，间接调节B淋巴细胞，同时可以调节IL、IFN、集落刺激因子等生物合成，从而调节紊乱的机体免疫功能。用于治疗原发或继发免疫缺陷病。国内已有研究表明胸腺肽能增强T细胞免疫功能，调节T细胞亚群平衡，降低哮喘发作次数和减轻哮喘症状[38]。也有文献报道胸腺肽存在导致过敏性休克的风险，因此应谨慎用药，用药前需皮试。
匹多莫德是一种人工合成的免疫刺激调节剂，化学成分是吡酮莫特。通过刺激非特异性自然免疫、体液免疫和细胞免疫产生效应。它可以促进中性粒细胞、巨噬细胞的吞噬活性及提高它们的趋化性，激活自然杀伤细胞；促进淋巴细胞增殖，调节辅助性T细胞与抑制性T细胞比例失常；促进细胞免疫反应[39]。国外有研究表明匹多莫德能够上调CD30细胞靶点的表达，CD30靶点与Th2细胞有关，从而匹多莫德可能影响Th1/Th2平衡[40]。动物实验以40～50倍最高治疗剂量口服给药6个月未见任何毒性反应，且其急性及慢性毒性作用都非常低，临床上有较好的应用前景，值得推广。给药途径均为口服，适用于2岁以上儿童，尚未见严重不良反应[41]。
转移因子是具有生物学特性的多肽物质，是由细胞性免疫功能的淋巴细胞产生，主要作用于淋巴系统，调节和增强机体的细胞免疫功能，提高机体的抗病能力，能够防止哮喘发作。一项随机对照研究表明，转移因子可以降低IL-4和IgE的水平，促进IFN-γ及IL-12的生成，减轻哮喘的发作程度，增加了哮喘的治疗缓解率及总有效率[42]。其优点是转移因子为小分子物质，不会被胃酸破坏，也不会被胃蛋白酶、胰蛋白酶分解，可以口服；无过敏反应，无抗原性；使用剂量小，起效快，药效持续时间长。
多数补益类中药对哮喘具有一定的治疗作用，如银杏叶提取物、槐杞黄等。银杏叶提取物具有抗血小板活化因子、清除自由基、抗炎、抗过敏等药理作用。它可以减轻气道重塑。同时也可抑制哮喘豚鼠气道上皮E-钙黏素的胞外段裂解、脱落，从而维持E-钙黏素水平，保持紧密连接的完整性，保护上皮细胞的屏障功能，减轻气道炎症。槐杞黄对免疫功能具有双向调节作用，其一方面能增强免疫功能，另一方面还可以稳定肥大细胞膜，封闭抗体，减少IgE的合成和分泌，抑制肥大细胞脱颗粒，降低气道的高反应性，达到抗过敏作用，故对免疫功能过度所致的过敏性疾病如哮喘有很好的疗效。另有实验表明长期使用槐杞黄颗粒可通过逆转Th1和Th2细胞的免疫失衡达到对哮喘的早期干预作用，还可能通过调节Th17细胞，进而影响IL-17介导的中性粒细胞炎症反应，提高哮喘治愈率[43]。临床对照试验表明口服槐杞黄3个月后哮喘患儿肺功能明显改善，疗效显著；并且免疫球蛋白及CD4、CD3、CD4/CD8均增高。目前临床应用槐杞黄颗粒治疗小儿哮喘取得了很好疗效，服用槐杞黄颖粒治疗后获得了明显预防效果及机体免疫功能得到加强。临床应用后效果良好，未发现明显不良作用，值得在儿科临床推广应用。
尽管上述各种调节Th1/Th2平衡的免疫方法治疗哮喘还存在着很多不足和问题，但这些方法开拓了人们的视野，为哮喘的根治提供了可能，相信随着对哮喘发病机制的深入研究，哮喘的治疗会取得更大的进步，从而达到真正有效防治哮喘的目的。
