分析伴代谢危象的有机酸血症患儿的临床及实验室特点，提高儿科医生对该病的认识，提高临床治愈率，减少后遗症的发生。
分析我科2006年4月至2014年10月确诊的病例资料，总结其临床表现、血和尿有机酸测定结果、血气分析、血糖、乳酸、血氨等特点，并对其诊断、治疗及转归情况进行回顾性分析。
53例患儿中，男37例，女16例，年龄均小于1岁；甲基丙二酸血症28例，丙酸血症11例，戊二酸血症Ⅱ型、生物素酶缺乏症各3例，异戊酸血症、戊二酸血症Ⅰ型各2例，多种辅酶A羧化酶缺乏症、甘油激酶缺乏症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症各1例，其中25例(47.2%)起病后7 d内发生危象。主要临床表现为喂养困难、频繁抽搐、呼吸困难；实验室检查以严重低血糖、顽固的代谢性酸中毒、高氨血症最为常见。12例有阳性家族史。所有患儿入院后均给予对症支持治疗，包括纠正低血糖、降低高血氨，维持水、电解质、酸碱平衡，维护重要脏器的功能；明确诊断后给予补充代谢辅助因子及特殊奶粉等保守治疗。给予相应处理后，32例(60.4%)好转出院，15例(28.3%)死亡。
1岁以内的有机酸血症患儿易发生代谢危象，起病急，病情进展快，救治难度大。喂养困难、频繁抽搐、呼吸困难是最常见的临床表现，早期诊断、早期治疗是改善预后的关键；对于原因不明的低血糖、难以纠正的代谢性酸中毒等患儿应及早进行筛查。
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有机酸血症主要是由于氨基酸、脂肪酸和糖代谢异常导致中间代谢产物——有机酸增加，从而引起一系列病理生理改变和临床症状的一组疾病，常在新生儿或婴幼儿期发病，临床上缺乏特异性症状，多数患儿就诊时已出现严重的代谢危象，如未能及时诊断，将错失最佳救治时机，因此了解有机酸血症所致代谢危象的临床特征，探讨其急症处理原则，对降低此类患儿的病死率及提高生存质量具有重要意义。
本组53例患儿为我科2006年4月至2014年10月的确诊病例，男37例，女16例；平均发病年龄1.7个月(0～11个月)，其中0～15 d 24例(45.3%)，15 d～1个月12例(22.6%), 1～3个月11例(20.8%)，4～11个月6例(11.3%)；生后即出现症状者12例，生后7 d内出现症状者16例(36%)，8～15 d出现症状者7例，16 d～1个月出现症状者5例，1～3个月出现症状者7例，3～6个月出现症状者4例，6～11个月出现症状者2例。7例以代谢危象起病，起病后1～7 d内发生代谢危象者18例，8～10 d内发生代谢危象者14例，11～15 d内发生代谢危象者6例，16 d～1个月内发生代谢危象者8例，起病至发生代谢危象平均病程约4.21 d。甲基丙二酸血症28例(13例单纯型，15例合并同型半胱氨酸血症)，丙酸血症11例，戊二酸血症Ⅱ型、生物素酶缺乏症各3例，异戊酸血症、戊二酸血症Ⅰ型各2例，多种辅酶A羧化酶缺乏症、甘油激酶缺乏症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症各1例。
所有患儿均取尿样行尿气相色谱质谱(GC-MS)分析及静脉血行串联质谱(MS/MS)测定有机酸、不同的酰基肉碱的浓度。各型有机酸血症的诊断依据MS/MS特异性酰基肉碱谱的改变，结合尿GC-MS有机酸分析、临床表现和常规实验室检查等确定。病情重，若不及时处理，迅速进展很快致死或致残[1]。
53例患儿均病情危重，24例以喂养困难、反应差、嗜睡收治，12例以频繁抽搐收治，8例以呼吸节律不规整、呼吸衰竭收治，6例以腹胀、发热收治，3例因重度营养不良收治。体格检查：三凹征(＋)14例，皮肤紫绀、面色灰8例，皮肤苍白7例，抽泣样呼吸9例，呼吸深长4例，呼吸浅表3例；嗜睡17例，皮肤破溃2例；肝脏增大8例；肌张力减低9例，增高3例；新生儿反射引出不完全8例，反射未引出3例。所有病例均发生严重的代谢紊乱，发生脏器功能衰竭20例，包括呼吸衰竭8例、肝功能衰竭6例、心功能衰竭6例。
血常规：23例WBC增高，最高达46.5×109/L；15例Hb<120 g/L，61～128 g/L；10例PLT减少，为(14～95)×109/L，6例粒细胞减少，(0.21～1.30)×109/L。血气分析：47例提示失代偿性代谢性酸中毒，pH值为6.56～7.29，BE<－6 mmol/L者26例，最低达－30 mmol/L，42例阴离子间隙(AG)增高21～38 mmol/L。血液学检查：低血糖16例，0.80～2.16 mmol/L；低钠血症11例；低钾血症6例，低至2.4 mmol/L，高血钾5例；血氨增高11例，48.1～316.0 μmol/L(正常10～47 μmol/L)；血乳酸增高9例。尿液检查：酮尿14例，酮体＋～＋＋＋＋。
53例中行头颅CT检查14例，左侧颞极蛛网膜囊肿1例，双侧大脑半球脑白质稀少1例，幕上梗阻性脑积水1例，余未发现异常；行头颅MRI检查19例，脑白质发育不良3例，缺氧缺血性脑病8例；双侧大脑半球白质内异常信号，胼胝体菲薄1例；脑发育不良伴脑积水1例，余未见异常。脑脊液检查提示化脓性脑膜炎2例；脑电图：不正常脑电图5例，均表现为散在出现的中高波幅棘(尖)波发放；17例脑干听觉诱发电位异常：9例脑干功能异常；8例双侧轻中度听力障碍，5例以左侧明显，3例以右侧明显；4例左侧轻度听力障碍。
53例中有阳性家族史12例，其中双胞胎均发病2例；1例甲基丙二酸血症患儿，其兄2人分别于生后14 d及6个月死亡，另1例甲基丙二酸血症患儿，其兄生后2 d因"硬肿症"死亡；1例丙酸血症患儿，为三胞胎次子，三子生后3 d因"腹胀、拒奶"死亡，长子在外院确诊丙酸血症；1例异戊酸血症患儿，其姐生后10 d死亡，家长诉该患儿和其姐尿均有"汗脚"味；母亲不明原因死胎史4例。
所有患儿入院后均给予对症支持治疗，包括纠正低血糖、降低高血氨，维持水、电解质、酸碱平衡等；维护重要脏器的功能，合并呼吸衰竭的患儿给予机械通气辅助治疗，合并感染者给予积极的抗感染治疗。对于血氨明显增高的患儿，停止摄入蛋白质，静脉给予高热卡无蛋白液体，以免加重高氨血症甚至导致高血氨脑病；对严重的及常规治疗难以纠正的代谢性酸中毒，使用等张碳酸氢钠液纠正；对于休克患儿，快速建立有效静脉通路，立即进行液体疗法；高血钾的患儿，均限制钾的摄入，停用含钾的药物和食物，静脉应用5%碳酸氢钠及10%葡萄糖酸钙治疗。明确诊断后给予补充代谢辅助因子及特殊奶粉等保守治疗，如甲基丙二酸血症患儿补充维生素B12，生物素酶缺乏症和多种羧化酶缺乏症患儿补充大剂量生物素，维生素B2治疗戊二酸尿症Ⅱ型；甘氨酸治疗异戊酸血症等；53例患儿中，死亡15例，其中甲基丙二酸血症9例(7例为单纯型)，丙酸血症4例，异戊酸血症2例；4例死于发热、休克，3例死于呼吸衰竭，3例死于频繁抽搐、脑死亡，2例死于高血氨、肝功能衰竭，2例死于高血钾合并心功能衰竭，1例死于低血糖昏迷。10例放弃治疗，余28例经治疗后好转出院。
先天性代谢病引起的代谢危象临床比较少见，加之病因复杂，临床表现缺乏特异性，造成临床医生对其认识不足，识别困难[1]；有机酸血症属于遗传代谢病中的"小分子"病之一，多发生于新生儿期及婴儿期，多以急性危象发作起病，来势凶猛，诊治不及时常危及生命，以严重低血糖、酸碱平衡电解质紊乱、高氨血症、脏器功能衰竭最为常见。引起代谢危象的机制主要有两种：小分子毒物蓄积和能量产生严重不足。发病时间早晚和严重程度取决于有毒产物蓄积或能量缺乏的程度。发病年龄越早，病情越重，病死率越高，是不明原因危重儿死亡的重要原因之一[2]。
本研究发生危象的患儿均在6个月以下，年龄小，免疫功能不成熟，出生时多无明显异常，在感染、接种疫苗等诱因刺激下起病，生后数日内出现吸吮无力、精神萎靡，并迅速进展为昏迷，发生代谢危象。入院后曾误诊为暴发性心肌炎、呼吸窘迫综合征、癫痫、脓毒症等病，最终通过血尿筛查确诊。当出现新生儿或婴幼儿期的呕吐、腹泻、惊厥、呼吸困难、意识障碍、急性休克等非特异性急性症状时，首先考虑有无遗传代谢病的可能[3]。对于原因不明的呼吸急促、意识障碍、严重营养不良的小婴儿，经临床积极对症支持治疗后病情反复不愈，甚至加重，且疾病进展与其合并的感染、损伤程度不相符合，特别是合并难以纠正的、严重的高AG性代谢性酸中毒时，应及时做遗传代谢病筛查[4]。出现以下表现，应高度怀疑先天性遗传代谢病：(1)持续或反复的呕吐；(2)生长发育迟缓(体重增长缓慢或体重下降)；(3)呼吸暂停或呼吸窘迫(呼吸频率增快)；(4)黄疸或肝肿大；(5)疲乏，昏睡；(6)昏迷，特别是间歇性昏迷；(7)难以解释的出血；(8)家族中，特别是兄弟姐妹中有不明原因新生儿、婴幼儿死亡史或类似疾病患者；(9)父母为近亲结婚；(10)脓毒症(特别是大肠埃希菌感染脓毒症)[1]。有作者认为<1岁的重症患儿应常规筛查遗传代谢病[4]，对所有的危重新生儿，都要警惕遗传代谢病的可能[5]。本研究约1/3的患儿有阳性家族史，为诊断遗传代谢病提供了线索。对于怀疑遗传代谢病的患儿，应在任何治疗开始之前及时留取各种标本，因为在治疗开始后，病理性代谢产物通常会很快恢复正常[6]。甲基丙二酸血症是最常见的有机酸血症[7]，75.5%于生后第1年内发病，单纯型发病年龄多为1 d～1个月，多见于生后第1周内，且起病急，病情危重，如未能早期诊断，及时治疗，可引起严重后遗症或死亡[5,8]。刘玉鹏等[9]报道的新生儿期死亡的5例早发型甲基丙二酸血症中，2例为单纯型。而新生儿筛查确诊甲基丙二酸血症的患儿，新生儿期即开始治疗，无死亡病例，代谢控制稳定，50%未发病，提示早期诊治，尤其在症状出现前开始治疗，有利于降低该病的发病率及病死率[10]。提示早期诊断、特异性治疗是改善患儿预后、挽救患儿生命的关键。本研究中，近半的甲基丙二酸血症患儿死亡，均为单纯型，与以上研究结果一致。异戊酸血症是有机酸血症中较罕见的类型，本研究中2例异戊酸血症，均为新生儿期发病的经典型，入院误诊为"脑炎"及"严重脓毒症"，因"汗脚"体臭而怀疑该病，从而进一步检查确诊，均救治无效死亡。文献报道，截止2014年10月，国内共报道了20例异戊酸血症患儿，16例为经典型，其中10例死亡，说明新生儿期发病的经典型患儿病情危重，病死率很高，应引起临床重视，急性发作期的"汗脚"气味可能提示本病[11]。53例患儿中，8例为死亡后诊断，对于入院短期内即发生死亡的新生儿，应积极开展"代谢性尸检"，在死亡后1～2 h内留取血、尿标本行遗传代谢筛查以明确死因，有助于遗传咨询工作的开展[1,12]。
对怀疑有机酸血症的重症患儿，均应常规行肝肾功能、血电解质、血糖、血气分析、血氨、乳酸等测定，如无法解释的明显代谢性酸中毒(动脉血pH<7.2)伴阴离子间隙增高(>16 mmol/L)、严重且难以纠正的低血糖、高氨血症、乳酸血症和酮症等均提示需要行相关遗传代谢病的筛查[2]。本研究中47例患儿血气分析示失代偿性代谢性酸中毒，pH值最低为6.56，AG高达38 mmol/L，提示血气分析对诊断有机酸血症起重要作用。
由于伴代谢危象的患儿起病急，病情危重，病情进展迅速，应在筛查结果确诊前即给予积极治疗，不要一味等待分析结果，应立即实施适当干预(即使最终诊断有机酸血症被排除)，因为及时有效的干预是救命的措施，可降低病死率和减少神经系统后遗症发生率[1,2]。目前仍无特殊治疗方法，伴代谢危象的处理原则是及时评估并处理可能危及生命的危急症状，纠正代谢紊乱，及时清除毒性物质；补充代谢辅助因子；提供充分的液量和热量并控制外源性毒性物质的摄入[1]。血液净化可有效地降低血氨，清除有害的异常代谢产物，是快速有效解除代谢危象的治疗方法[13,14]。若出现持续高氨血症，血氨高于290～350 μmol/L，则需血液净化治疗[6]。本组所有患儿入院后均给予对症支持治疗，明确诊断后给予对因保守治疗，28例经治疗后，代谢紊乱获得纠正，脏器功能得到恢复，病情好转出院，15例因入院时病情危重，抢救无效死亡，10例因家长经济因素及担心预后而放弃治疗。说明此类疾病可以通过早期诊断、及时抢救和正确的对症治疗改善预后。
总之，伴代谢危象的有机酸血症患儿起病急，临床表现复杂，特异性差，临床易误诊，延误治疗，导致患儿出现不可逆的多脏器损害甚至死亡。因此早期诊断、治疗至关重要。新生儿筛查是早期发现该类遗传代谢病的关键，值得临床推广。
