自2009年起，开始有文献报道对所有临床应用抗菌药物均耐药的鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)以来，泛耐药和全耐药鲍曼不动杆菌在全球迅速蔓延^[1,2]。由于其独特的生物学特性，对各类抗菌药物高耐药性以及耐药机制的复杂性也决定了鲍曼不动杆菌在PICU的高感染率以及强传播性，并且难以治愈，给临床抗感染治疗带来挑战^[3,4]。

鲍曼不动杆菌耐药机制主要包括染色体基因突变，外膜孔蛋白改变，药物主动外排系统和产生灭活酶。耐药基因主要通过接合性质粒、转座子、整合型噬菌体传递以及整合子的水平传递。鲍曼不动杆菌生存和抵抗能力强，定植发生率高，其感染的危险对象包括各类急危重症、接受放化疗、长期使用皮质激素或广谱抗菌药、营养不良、肿瘤、免疫机能低下，或接受侵入型操作如置入各类导管及长期机械通气的患儿，可引起各种组织和器官感染，包括肺炎、脑膜炎、菌血症、尿路感染、外科伤口感染和软组织感染等，最终可因感染控制不理想而危及病患生命，本文就鲍曼不动杆菌对目前常用的各类抗菌药物耐药机制简要综述。

β-内酰胺类(β-lactams)抗菌药物其化学结构中都存在有β-内酰胺环。此类抗菌药物主要通过细菌外膜的孔蛋白，与细菌内膜上的青霉素结合蛋白结合从而抑制细菌细胞壁的合成，影响细菌的形态和功能，最终导致细胞壁破裂，细菌死亡。鲍曼不动杆菌对此类抗菌药物的耐药机制有以下几点：

鲍曼不动杆菌对喹诺酮类(4-quinolones)抗菌药物的耐药机制也较为复杂，主要涉及药物作用靶位点改变，细菌外膜变化和药物的主动外排等^[20,21]。喹诺酮类药物主要作用靶位是与细菌复制有关的拓扑异构酶，包括DNA旋转酶(拓扑异构酶Ⅱ)和拓扑异构酶Ⅳ。当喹诺酮类抗菌药物抑制此酶活性时，将阻止复制、修复、转录，染色体分离和其他功能，从而达到杀菌的目的。基因突变引起DNA旋转酶A亚单位基因(gyrA)及拓扑异构酶Ⅳ的C亚单位基因(parC)改变^[22]，这些位点的突变导致DNA旋转酶或拓扑异构酶的结构改变，从而降低了喹诺酮类药物对这种酶的亲和力，是革兰阴性菌主要的耐药机制^[23]。如果只有拓扑异构酶Ⅳ的改变，将产生对喹诺酮类药物的低水平耐药。当拓扑异构酶Ⅱ、Ⅳ同时发生改变时则导致鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物高水平的耐药。

鲍曼不动杆菌对喹诺酮类药物的另一耐药机制是外排系统使跨膜药物浓度降低。鲍曼不动杆菌膜蛋白可将许多不同结构的抗菌药物主动排出菌体，多重耐药鲍曼不动杆菌大多具有药物外排泵基因，一般由外膜通道蛋白、膜融合蛋白和胞质膜外排蛋白3部分构成主动外排泵系统。根据氨基酸序列的同源性，将与抗菌药物相关的膜外排泵分子分为5个主要超家族^[24]，主要包括易化子超家族、ATP结合盒超家族、耐药节结化细胞分化超家族、药物代谢转运分子家族和MOP家族。其中，ATP结合盒超家族由ATP的分解为此过程提供能量，其余均以质子驱动力为能量来源，称为质子移动力。鲍曼不动杆菌对抗菌药物的主动外排系统一般为质子移动力型，膜蛋白活性要依赖跨膜的质子梯度，这一生物变化过程与主动外排泵基因adeB mRNA过表达有关^[25]。外排泵的激活使得抗菌药物在细菌体内达不到有效抑菌浓度，从而使细菌产生多重耐药。由于外排泵底物广泛，没有严格的选择性，它的过度表达在细菌多重耐药发生中起重要作用^[26]。另外，鲍曼不动杆菌染色体上决定细胞内药物吸收量的编码突变，导致介导喹诺酮类药物吸收的外膜蛋白表达量降低，或者是刺激细胞的主动排出系统积极地排出药物，也是造成细菌多重耐药的机制之一。

细菌外排泵系统常与其他耐药机制同时存在，在临床分离的不动杆菌属细菌耐药株中，已发现旋转酶突变与排出性耐药机制共同存在，多重耐药机制在同一菌株中的同时存在，更易诱发对药物的高耐药性，这样使得细菌感染的治疗更加困难。

鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类(Aminoglycosides) 抗菌药物多为高水平耐药。国内的一个包括1 879株革兰阴性杆菌的研究显示，鲍曼不动杆菌的检出率为14.37%(395株)，而对氨基糖苷类的耐药率为57.91%^[27]。美国报道的包括29家医院的调查显示，2002至2009年期间氨基糖苷类抗菌药物的平均使用量下降了41%，但鲍曼不动杆菌对其耐药率无明显变化^[28]。

鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗菌药物耐药机制包括：(1)细菌外膜蛋白的通透性改变或细菌内膜转运异常；(2)细菌产生氨基糖苷类修饰酶；(3)细菌的药物作用靶位发生改变；(4)细菌产生甲基化酶；(5)细菌的主动外排。其中产生氨基糖苷类修饰酶和甲基化修饰酶是对氨基糖苷类抗菌药物最主要的耐药机制，经酶修饰的抗菌药物与细菌上位点的结合力下降，从而导致药物活性丧失。氨基糖苷修饰酶(AMEs)包括乙酰转移酶(AAC)、磷酸转移酶(APH)及核苷转移酶(ANT)三类^[29]。AMEs由质粒介导，对氨基糖苷类药物能起到灭活作用，此类基因可在同种或不同种细菌间传播。这类酶可修饰氨基糖苷类药物的特定基团，能将氨基糖苷类抗菌药物的游离氨基乙酰化，将游离羟基磷酸化、核苷化，使药物不易进入菌体内，也不易与细菌内靶位结合，从而失去抑制蛋白质合成的能力，使该药物丧失或者降低对该菌靶位核糖体的亲和力。

除了氨基糖苷类修饰酶，鲍曼不动杆菌还能产生甲基化酶。质粒介导16S rRNA甲基化修饰酶是最主要的甲基化酶，16S rRNA是氨基糖苷类药物的作用靶位，甲基化修饰的16S rRNA与氨基糖苷类药物亲和力下降，使细菌的30S核糖体不被氨基糖苷类药物结合，从而产生对氨基糖苷类药物的高度耐药。耐氨基糖苷类药物的鲍曼不动杆菌中广泛存在armA基因编码的16S rRNA甲基化酶^[30]。

另外，一种氨基糖苷药物能被一种或多种酶修饰，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖苷类抗菌药物结构相似，故常出现明显的交叉耐药现象。而这些特定的基因，通常可以借助于整合子、质粒、转座子等可移动的遗传元件在细菌间相互传播，导致暴发流行。

多黏菌素(Polymyxin)可能是目前对泛耐药鲍曼不动杆菌最有效的抗菌药物之一。多黏菌素含有带阳电荷的游离氰基，能与革兰阴性杆菌细胞膜的磷脂中带负电荷的磷酸根通过静电吸引结合，使细菌细胞膜面积扩大，从而破坏细胞的完整性，导致细菌细胞膜通透性增加，使细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏而造成细菌死亡^[31]。多黏菌素还具有较强的内毒素结合及中和能力，并呈剂量和时间依赖性地抑制内毒素刺激的人外周血细胞释放炎性介质肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等^[32,33]，对生长繁殖期和静止期的细菌都有效，多数患者耐受良好，不良反应发生率较低且轻微，且多黏菌素诱导细菌产生继发耐药可能性低。但早在2007年在韩国已发现48株(18.1%)和74株(27.9%)分别耐多黏菌素B和多黏菌素E的鲍曼不动杆菌^[34]，近年发现多黏菌素B耐药的不动杆菌增加，并且在重症监护室存在传播的潜在威胁^[35,36]。

已知鲍曼不动杆菌耐多黏菌素的机制主要有以下3种：(1)外膜脂多糖修饰；(2)存在药物的降解蛋白；(3)广谱外排泵系统的活化。大多数研究表明不动杆菌对多黏菌素的耐药机制为外膜脂多糖修饰，导致外膜负电荷减少，使多黏菌素类带正电荷的肽链和原本带负电荷的脂多糖之间的静电反应无法进行，致使抗菌药物和细菌的静电吸引作用减弱而产生耐药。还有研究表明鲍曼不动杆菌对多黏菌素E耐药与细菌异质性有关^[37]。异质性耐药多出现于长期应用某一种药物的患者体内，在长期的药物选择压力作用下，细菌的基因或染色体发生变异，从而导致表型的变化，出现一部分亚群耐药。

替加环素(Tigecycline)是米诺环素的衍生物，又称甘氨酰环素，替加环素主要抗菌机制是药物与细菌30S核糖体非共价键结合，阻断了细菌核糖体A位与氨基酰-tRNA结合，通过终止氨基酸进入肽链，最终阻止蛋白合成，细菌繁殖受到抑制。

替加环素具有抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应小，应用不受患者年龄、性别、病情的限制等优点，对多重耐药及泛耐药不动杆菌引起的感染有效，在治疗鲍曼不动杆菌中倍受关注。替加环素曾被认为是治疗多重耐药鲍曼不动杆菌(包括碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌)的最后选择。然而，自2005年美国FDA批准替加环素应用于临床以来，很快就分离到了替加环素敏感性降低的鲍曼不动杆菌菌株^[38]。目前越来越多的替加环素不敏感菌株或耐药菌株不断在临床主要病原菌中被分离^[39,40]。

鲍曼不动杆菌对替加环素耐药机制主要包括两种，一种是耐药结节细胞分化系统外排系统高表达，另一种是黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的加单氧酶(TetX)修饰水解。鲍曼不动杆菌中与替加环素耐药相关的外排泵主要包括AdeABC、AdeFGK和AdeIJK^{[41,42,43,44]}。AdeABC外排泵是鲍曼不动杆菌中最主要的外排系统，由AdeA、AdeB和AdeC组成三联体，其中AdeA是膜融合蛋白，AdeB是外排蛋白，AdeC是外膜通道蛋白。AdeB从细胞内膜或细胞质中摄取底物，通过AdeC(OMP)转运到细胞外，在此过程中，AdeA起协调作用，它可使细菌细胞内膜与细胞外膜更接近，并能稳定OMP的结构^[19]。

国内也有研究表明，发现没有经历过替加环素选择压力的多重耐药鲍曼不动杆菌对替加环素的耐药率达80.4%，考虑可能是鲍曼不动杆菌在其他各种抗菌药物长期使用的压力下，外排泵系统基因过度表达，细菌出现多重耐药甚至泛耐药。外排泵系统编码多种外排基因，可以外排各类抗菌药物，对替加环素产生直接外排或者协同作用，导致耐药^[45,46]。

TetX是一种核黄素依赖的加单氧酶，主要将替加环素进行羟基化修饰，形成羟基化替加环素，降低替加环素的抗菌活性。TetX在替加环素耐药方面的作用主要限于体外研究^[47]，目前尚未在临床菌株中发现TetX介导的替加环素耐药菌株。

国内Chen等^[48]最近发现trm基因突变是鲍曼不动杆菌耐替加环素的新机制。

鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类(Carbapenem)抗菌药物机制较复杂，通常有多种机制共同参与^[49]，与鲍曼不动杆菌耐主要β-内酰胺类抗菌药物一致，包括外膜通道蛋白表达下调或缺如导致外膜通透性降低，抗菌药物作用靶位的改变和与PBPs结合力降低，主动外排系统过度表达，产生药物灭活酶即碳青霉烯酶等。

产生碳青霉烯酶是鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类抗菌药物特有机制。根据Ambler分类法^[50]，目前研究最多的是B类金属酶(MBLs)和D类苯唑西林酶(OXAs)，其中OXAs是鲍曼不动杆菌中分布最广、最重要的碳青霉烯酶，OXAs主要包括OXA-23类、OXA-24类、OXA-51类、OXA-58类4个亚族。这类碳青霉烯酶基因结构周围往往伴随着插入序列，插入序列主要编码转座子和插入启动子，这可以促进下游耐药基因的表达。2010年我国四川华西医院对该院分离的115株鲍曼不动杆菌进行DNA测序，发现我国华西地区携带OXA-23基因的鲍曼不动杆菌主要插入序列是Tn2008转座子^[51]。国内最新的研究表明，ICU鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率升高，可能与ISAba1相关blaOXA-23的扩散相关^[52]。OXAs酶虽然具有对碳青霉烯类抗菌药物的水解能力，但通常不能水解广谱头孢菌素，如头孢他啶类。

与鲍曼不动杆菌碳青霉烯类抗菌药物耐药性相关的外膜孔蛋白有3类，即CarO、Omp33-36和OprD同源物^[53]。当膜孔蛋白结构改变或者编码基因的表达水平改变时，鲍曼不动杆菌细胞膜的通透性就会降低，从而阻碍碳青霉烯进入细菌体内，如果外膜孔蛋白的表达进一步降低或缺失，特异性通道关闭，会使亚胺培南在菌体内达不到有效药物浓度，是引起细菌对亚胺培南耐药的主要原因。

碳青霉烯类抗菌药物还通过灭活细菌的肽聚糖转肽酶而阻碍细菌细胞壁的合成。肽聚糖转肽酶属于PBPs，当PBPs发生改变时，碳青霉烯类抗菌药物不能与其结合，从而引起耐药^[54]。此外，在鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制中，目前主动外排泵所起的作用尚不十分明确。