肺炎克雷白杆菌是一种常见的革兰阴性条件致病菌，在机体免疫力低下时，可引起呼吸道、泌尿道、消化道及皮肤软组织等多种部位感染，是导致社区获得性和(或)医院感染性肺炎、菌血症、尿路感染、肝脓肿的重要病原菌。近年来随着易感人群的增加，其发生率明显升高，并出现了各种新的克雷白菌感染相关综合征，耐药性也呈逐年升高趋势，尤其是多重耐药菌株的出现，导致院内感染和局部感染暴发，成为导致患者死亡的重要原因。最常受累的部位为下呼吸道，容易导致肺炎。

肺炎克雷白杆菌为革兰阴性菌，属于肠杆菌科(Enterobacteriaceae)克雷白菌属(klebsiella)，分3个亚种：肺炎亚种(subsp.pneumoniae)、鼻炎亚种(subsp.azaenae) 和鼻硬结亚种(subsp.rhinosclero-matis)。由Friediander于1882年从患大叶性肺炎患者的肺组织中首次分离^[1]。本菌为兼性厌氧菌，粗短杆菌，单个或呈短链，不运动，无芽胞，无鞭毛，有较厚的荚膜。多数菌株有菌毛，具有菌体抗原(O抗原)、荚膜抗原(K抗原)、菌毛抗原等多种主要抗原成分。对外界抵抗力强，对多数抗生素易产生耐药性。在健康人的呼吸道和肠道中、自然界、水和谷物中均能分离到肺炎克雷白杆菌。一般情况下不致病，发病与寄主防御功能缺陷及诱发因素有关。在培养基上可存活数周至数月。37 ℃生长最佳，但能在15～45 ℃及pH 5.5～10.0范围内生长，最适pH为7.0～7.6，pH在5以下和11以上不能生长，在无盐条件下生长良好，最大能耐受8%NaCl。本属细菌在55 ℃条件下，30 min被杀死。其中肺炎克雷白杆菌肺炎亚种对人致病性较强，是重要的条件致病菌。

肺炎克雷白杆菌常寄生在人体的上呼吸道和肠道，是一种常见的条件致病菌，常好发于具有慢性基础疾病的老年人及儿童。危险因素包括住院、糖尿病、酗酒、大手术、静脉置管、气管插管、留置鼻饲管、粒细胞减少症、白血病及淋巴瘤等^{[2,3,4,5,6,7,8]}。在克雷白菌属导致的感染中，75%～86%是由肺炎克雷白杆菌导致的，13%～25%是产酸克雷白杆菌感染。侵袭性克雷白杆菌感染的病死率在17.5%～23.0% ^[3,4,9,10]。在机体免疫力低下时，肺炎克雷白杆菌可引起呼吸道、泌尿道、消化道及皮肤软组织等多个部位感染，是导致社区获得性和(或)医院感染性肺炎、菌血症、尿路感染、肝脓肿、腹腔感染、脑膜炎的重要病原菌。在儿童，最常见的感染部位是肺，导致肺炎克雷白杆菌肺炎。年龄越小，发病率越高，原因可能与小婴儿非特异性和特异性免疫功能低下，气管、支气管管腔狭窄，黏液腺分泌不足致气道干燥，咳嗽反射差，纤毛运动功能差而致清除能力差有关。以往的文献报道认为，肺炎克雷白杆菌感染引起的肺炎多为医院内感染所致，但近年来认为，肺炎克雷白杆菌是社区和医院获得性感染的常见致病菌，而且由肺炎克雷白杆菌感染引起的社区获得性肺炎病例在近年中呈现出增加的趋势。

山东省立医院2014年病原菌分布及药物敏感性分析结果显示：全年1 857株呼吸道标本分离的病原菌构成13%为肺炎克雷白杆菌，在所有革兰阴性菌株中为第3位；我国CHINET耐药监测2011年资料显示，分离到的克雷白菌属菌株在所有革兰阴性菌株中为第2位，占16.46%，其中91%为肺炎克雷白菌种^[11]。马来西亚槟城肺炎克雷白杆菌为社区获得性肺炎的第二大致病菌，占7.2%^[12]。对地中海地区的5所医院调查显示，肺炎克雷白杆菌占院内感染的9.2%。我国肺炎克雷白杆菌医院获得性肺炎发病率高，占3.33%^[13]。ICU是肺炎克雷白杆菌肺部感染的高发区，尤其是机械通气的患者，研究表明呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)发生率为9%～45%，而肺炎克雷白杆菌为VAP的五大致病菌之一。南美发展中国家ICU内肺炎克雷白杆菌肺炎发病率高达27%^[14]。俄罗斯早产儿机械通气相关肺炎克雷白杆菌检出率更高达31%^[15]；新生儿病区也易于发生和流行肺炎克雷白杆菌肺炎，突尼斯曾报道一组新生儿院内产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)肺炎克雷白杆菌暴发，25 d就导致14例新生儿死亡^[16]。由于广谱抗生素的广泛应用，其耐药性逐年递增，引起广泛重视。Lithgow和Kilalang^[17]报道一组因多重耐药肺炎克雷白杆菌引起的院内感染暴发流行，病死率高达40%。

肺炎克雷白杆菌可引起呼吸道、泌尿道、消化道及皮肤软组织等多种部位感染，是导致社区获得性和(或)医院感染性肺炎、菌血症、尿路感染、肝脓肿、腹腔感染、脑膜炎的重要病原菌^{[2,3,9,18,19,20,21,22]}。最严重的是脓毒性休克，出现休克的患者病死率高。最常见的疾病是肺炎克雷白杆菌肺炎，儿童及老年人尤为突出。

肺炎克雷白杆菌肺炎典型的表现：可继发于慢性的基础疾病，亦可继发于近期使用抗生素之后。原发感染常见于婴幼儿，可在婴儿室或病房内因奶瓶、吸氧设备及湿化器等污染而发生交叉感染，甚至造成小流行。此时呕吐、腹泻可为首现症状。此病可致广泛肺泡损坏、肺实质坏死、肺脓肿及空洞形成，有大量黏液蛋白渗出物，实变常沿大叶或小叶分布。

临床特点：(1)起病急，寒战、高热、咳嗽及脓痰，出现呼吸困难；(2)典型的痰液为黏稠血性、黏液样或胶冻样，砖红色胶冻痰具有特征性，有时可发生咯血。年长儿可有黏稠血性痰，但婴幼儿少见；(3)由于气道被黏液梗阻，肺部体征较少或完全缺乏；(4)病情极为严重，发展迅速，少数患者可发生黄疸及休克；(5)X线表现早期呈小叶性肺炎改变，但很快相互融合呈大叶性实变，病变肺叶呈膨胀性改变，影像学特征为凝胶样沉重的痰液引起的叶间裂弧形下坠，多见于右上肺，可累及胸膜；(6)常见的并发症为肺脓肿，增强CT常呈边缘强化，中央有灶性坏死的空洞，约有50%的患者空洞发生早且进展较快，往往表现为肺部团片实变病灶内多发小空洞形成，直径一般不超过2 cm，空洞壁薄，内缘光整，无液平面。可呈多房性蜂窝状，日后形成纤维性变；其次为脓胸及胸膜肥厚，80%的患者胸痛，主要为炎症侵犯壁层胸膜所致。在早产儿或小婴儿，临床表现不典型，主要表现有反应差、发热、黄疸、吃奶减少、呼吸增快、呼吸暂停、腹胀、皮肤苍白、皮肤发花等表现。细菌培养阳性为确诊的指标。血常规检查白细胞和血小板减少者多见，C-反应蛋白可有不同程度的升高。

肺炎克雷白杆菌导致的肺外感染也日益引起人们的重视，克雷白菌肝脓肿综合征是由于导致细菌性肝脓肿的克雷白菌播散到其他部位，引起相应的感染，如脑膜炎、眼内炎、脑脓肿、腰椎或颈椎炎或椎间盘炎、细菌性肺栓塞、肺脓疡、腰大肌脓肿、脾脓肿、坏死性筋膜炎、颈部脓肿和骨髓炎等。中国香港、新加坡、韩国、中国台湾均有报道^[23]。现在不仅局限于亚洲地区，非亚洲地区也有报道。肺炎克雷白杆菌感染后眼内炎引起人们的关注仅次于克雷白杆菌肝脓肿。亚洲地区肺炎克雷白杆菌眼内炎在眼内炎中所占的比例高于非亚洲国家。是否和克雷白杆菌肝脓肿在亚洲国家发病率高有关，目前还不清楚。肝脓肿和眼内炎的危险因素都有糖尿病和肝脏疾病。据预测，到2030年，糖尿患者将会上升至36 600万，因此，肺炎克雷白杆菌感染的患者也将会大大上升。

近年来，肺炎克雷白杆菌耐药率已显著升高，主要表现为多重耐药菌株增多，对三代头孢菌素耐药性升高，对四代头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂复合物耐药性也呈升高趋势。目前，美国肺炎克雷白杆菌对三代头孢菌素的耐药率在20%左右^[24]，我国肺炎克雷白杆菌对三代头孢菌素的耐药率更高，为29.14%～47.12%^[13]。山东省立医院2014年病原菌分布及药物敏感性分析显示，不同部位标本的肺炎克雷白杆菌对三代头孢菌素的耐药率有差别，呼吸道、腹腔和血流标本中肺炎克雷白杆菌对三代头孢菌素的耐药率分别为32.8%、53.2%和18.3%。其耐药性可能与产生抗生素水解酶、生物被膜形成、外膜孔蛋白缺失、gyrA和parC基因变异、抗菌药物主动外排等机制有关。产生各种使抗生素失活的酶是肺炎克雷白杆菌最重要的耐药机制，目前发现的包括β-内酰胺酶、氨基钝化酶等，可导致肺炎克雷白杆菌对β-内酰胺类、氨基糖苷类、磷霉素等抗生素产生耐药性。ESBLs是由革兰阴性杆菌产生的最重要的一类β-内酰胺酶，产ESBLs可导致肺炎克雷白杆菌对第三代头孢菌素、单环酰胺类以及第四代头孢菌素等氧亚氨基β-内酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类以及头霉素敏感，且这种耐药性可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸所抑制。近年来，克雷白杆菌产ESBLs率升高，2013年中国CHINET细菌耐药性监测结果显示，克雷白菌属(肺炎克雷白杆菌和产酸克雷白菌)产ESBLs菌株的检出率为31.8%^[25]，美国报道一组肺炎克雷白杆菌产ESBLs率为34%^[26]。

此外，质粒介导的AmpC酶、耐酶抑制剂内酰胺酶、碳青霉烯酶等β-内酰胺酶在耐药性中也发挥重要作用。肺炎克雷白杆菌耐氨基糖苷类抗生素的主要机制是产生钝化酶，催化氨基糖苷类抗生素氨基或羟基的共价修饰，导致氨基糖苷类抗生素与核糖体结合减少，促进药物摄取的EDP-II也被阻断而产生耐药性。生物被膜是肺炎克雷白杆菌产生耐药性的重要机制之一，其耐药机制可能有：生物被膜的多聚糖基质可以有效地阻止外来大分子物质渗入，并能与抗菌药物结合限制其弥散至生物被膜内部，致细菌接触的抗菌药物浓度过低而产生耐药。虽然大多数情况下，外膜孔蛋白缺失不是主要的耐药机制，但它可降低细菌对抗生素的敏感性，在其他耐药机制存在的情况下可明显提高耐药程度。

主动外排系统与细菌形成多重耐药性有关，由于这种系统的转运底物大多非常广泛，而且同一株细菌可存在多种主动外排系统，因此可导致细菌产生对各种结构完全不同的抗菌药物的耐药即多重耐药。

亚胺培南一直是治疗肺炎克雷白杆菌感染最强效的抗生素，大多数研究表明其对肺炎克雷白杆菌的敏感性为100%^[27]，但近年来已出现耐亚胺培南肺炎克雷白杆菌株，且有增多趋势，目前阿根廷已达1%～5%。我国克雷白杆菌属对亚胺培南的耐药率更高达10%^[25]。国外的研究表明，克雷白杆菌产生耐碳青霉烯类药物的机制是产生AmpC酶及合并外膜缺陷。国外报道耐亚胺培南菌株对β-内酰胺酶药物普遍耐药。目前我国肺炎克雷白杆菌对亚胺培南的耐药机制尚不清楚。

儿童肺炎克雷白杆菌脓毒症多重耐药菌检出率明显高于成人，这可能同儿童抗生素使用的局限性(头孢菌素类)及广谱抗生素(含酶抑制剂的复合制剂)的使用相关。

肺炎克雷白杆菌肺炎病死率较高，早期予以抗生素是决定预后的重要因素。研究表明，医院获得性肺炎早期经验性抗生素治疗的成败是关系患者预后的关键因素，如经验性抗生素使用不当，即使事后根据药敏结果选择适当抗生素，仍不能改善患者预后。因此，对于肺炎克雷白杆菌肺炎，尤其是重症肺炎的患者，早期经验性治疗应采取抗生素降阶梯治疗的原则，所选择的抗生素必须同时兼顾ESBLs、AmpC酶。近年来，在抗生素的选择压力下，产β-内酰胺酶克雷白杆菌日益增多，且有继续增高趋势，因此，必须采取措施调整抗菌谱，减少产β-内酰胺酶克雷白杆菌的产生，包括减少三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢他啶的使用，合理增加四代头孢菌素使用^[28]，减少或限制高耐药诱导药(头孢他啶、环丙沙星、泰能)，使用低耐药诱导药(左氧氟沙星、头孢吡肟、米诺配能)，门诊尽量使用口服低耐药诱导药(如克林霉素、美满霉素、灭滴灵及口服头孢菌素、除环丙沙星外的氟喹酮类药物)，静脉使用三或四代头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂复合物及碳青酶烯类药物^[29]。这些措施在儿科应用中存在难度，其中喹诺酮类药物是儿童慎用的，故儿科医生还需根据患儿的情况酌情应用。对于产ESBLs菌株，一方面应严格消毒、隔离、洗手制度；另一方面应选择有效的抗生素迅速控制感染，如泰能、三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂复合物以及新型β-内酰胺前体药物。

因此，对痰多、痰液黏稠、白细胞减少或正常及X线胸片有斑点状、斑片状阴影的患儿、尤其是新生儿、小婴儿等合并基础疾病或免疫功能低下患儿更应考虑本病。尽早给予足量β-内酰胺酶抑制剂复合物抗菌药物治疗，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可作为首选，碳青霉烯类抗菌药物是对产ESBLs肺炎克雷白杆菌严重感染者尤其是合并先天性心脏病和营养不良患者的首选药物。

肺炎克雷白杆菌已经成为小儿肺炎的主要致病菌之一，而儿科应用抗菌药物存在一定的局限，主要以β-内酰胺类为主，儿科医师应加强与细菌学检验师之间的密切联系，将诱导作用强的抗菌药物单用，将对酶不稳定的药物和对酶稳定的药物联合使用，结合患者的病情变化看待痰培养结果，掌握各地区各医院流行特点，合理、有效使用抗菌药物，提高经验性用药技巧，这些对于疾病的诊治十分必要。争取尽可能地做到提高疗效，减少耐药菌株产生，降低医疗成本，减少病死率。

控制肺炎克雷白杆菌肺炎流行首先必须控制其传染源。肺炎克雷白杆菌传染源不仅包括已发病者，还包括肺炎克雷白杆菌带菌者。无症状的胃肠道隐性感染可能是重要的传染源，大量研究证实在5%～38%的无症状普通人群中可分离出克雷白杆菌。而住院患者高于这个比例，长期住院患者克雷白杆菌分离率为77%，相应给予抗生素治疗的比率也高^[2,30]。产ESBLs肺炎克雷白杆菌可定植于无症状携带者的手、鼻、咽喉、气管，甚至于肠道。Trick等^[31]研究发现，住院医生携带产ESBLs克雷白杆菌者比例高达18%，因此，一旦发现产ESBLs肺炎克雷白杆菌感染者必须立刻隔离；对高危医务人员应定期进行筛查，对无症状带菌者应采取漱口、消毒鼻腔、接触隔离政策。其次必须消灭肺炎克雷白杆菌传播媒介。有创检查、操作都必须遵循无菌原则。机械通气是肺炎克雷白杆菌院内感染的高危因素，在实施机械通气时，对直接或间接与黏膜接触的器材在用于不同患者时要进行彻底的化学消毒并用无菌水冲净；定期排除收集罐内的液体并保证不流向患者侧；雾化器和湿化器中要使用无菌水并尽量不用大容量雾化器；尽量使用容量大、压力低的软套囊导管，给气囊放气前要清除气囊以上部位的分泌物。病房内的敷料、被服、医护人员的工作服、吸引器及湿化瓶都可携带病原菌，尤其是工作人员集中、空间狭小、通风不良的ICU。近来有研究发现，蟑螂可作为ESBLs克雷白杆菌携带者而诱发院内感染。因此，病区严格的消毒隔离、洗手规范对控制院内感染尤为重要，病房还需杀灭蟑螂，以消灭肺炎克雷白杆菌传播媒介。

目前，肺炎克雷白杆菌耐药的严重程度几乎到了无药可治的地步，严重的耐药性让肺炎克雷白杆菌成为医疗感染控制课题中的烫手山芋。如何预防肺炎克雷白杆菌感染，早期诊断以及有效治疗受到耐药菌株感染的病患已成了当务之急。对产ESBLs肺炎克雷白杆菌的防治应以预防为主，增强机体免疫能力，加强营养，避免或减少侵袭性操作和免疫抑制剂的应用，避免滥用抗生素，都有利于预防肺炎克雷白杆菌感染。