探讨广西地区≤3月龄婴儿牛奶蛋白过敏(cow's milk protein allergy，CMPA)的临床症状与相关因素，提高CMPA的诊断与防治水平。
纳入2012年7月1日至2014年12月30日，广西壮族自治区妇幼保健院儿科门诊首诊及外周医院转诊疑似CMPA的就诊患儿，设计观察量表，由中、高级儿科医生分选并确诊病例，门诊及电话随访，完成资料收集。
共纳入137例患儿，过敏组51例，对照组(排除病例)86例，过敏组与对照组共有的症状包括腹泻、便秘、血便、腹痛、胃食管反流(gastroesophageal reflux，GER)、消化不良、厌食拒食、喂养困难等。过敏组与对照组喂养方式(即母乳喂养、混合喂养、人工喂养)、不当添加辅食、新生儿期间长期使用抗生素、父母过敏体质等11项指标差异无统计学意义(P>0.05)。两组间就诊时有胃食管反流[20例(39.2%)vs.7例(8.1%)]、新生儿期间接触牛奶成分配方奶[51例(100%)vs.71例(82.6%)]、喂养不耐受(含GER)[17例(33.3%)vs.11例(12.8%)]、肠道感染[8例(15.7%)vs.4例(4.7%)]、输血及使用血制品[12例(23.5%)vs.11例(12.8%)]5项指标差异有统计学意义(χ2＝19.538、P＝0.000，χ2＝9.989、P＝0.002，χ2＝8.308、P＝0.004，χ2＝4.691、P＝0.030，χ2＝5.198、P＝0.023)。
≤3月龄婴儿CMPA以腹泻、血便、GER等消化系统症状为主要表现，新生儿时期接触牛奶成分配方奶具有重要触发作用。
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牛奶蛋白过敏(cow's milk protein allergy，CMPA)是婴儿期最为常见的食物过敏，婴儿发生率为2%～7%[1,2]。CMPA涉及多个器官，主要以湿疹和神经血管性水肿为主要表现的皮肤、以气道高反应性为主要表现的呼吸系统以及以腹泻与便秘等为主要表现的消化系统症状，其中较小婴儿皮肤与消化系统症状较为常见[3]。CMPA往往始发于3月龄以内[4,5]，临床表现多不典型，症状缺乏特异性，往往导致误诊与延迟诊断，不能及早阻断病程的进展，影响小儿生长发育，增加养护困难。本单位儿科门诊纳入2012年7月至2014年12月期间就诊的本院首诊及外周医院转诊小婴儿CMPA共137例，对CMPA的临床症状进行总结和分析。
纳入标准：2012年7月至2014年12月，广西壮族自治区妇幼保健院门诊首诊及外周医院转诊初诊月龄≤3个月的疑似CMPA患儿。排除标准：(1)先天性遗传代谢病；(2)严重的先天性及获得性内脏畸形；(3)严重的心、肺、肾脏疾病；(4)严重感染与传染性疾病；(5)神经系统发育落后与染色体缺陷；(6)病例资料不全及不能连续随访。
一般情况：就诊时月龄、体重；临床症状包括皮肤、消化道、呼吸道过敏症及眼过敏症；相关病史：有无不当添加辅食、喂养方式、出生胎龄、出生体重、分娩方式、新生儿期间有无喂养不耐受、有无胃食管反流(gastroesophageal reflux，GER)、新生儿期间有无肠道感染、新生儿期间有无长期使用抗生素、新生儿期间有无输血及使用血制品、父母一方或双方过敏体质，辅助检查相关指标。
CMPA诊断与治疗标准参考中华医学会儿科学分会儿童保健学组制定的《婴幼儿食物过敏诊治建议》[6]及欧洲儿童胃肠病、肝病、营养学会指南[1]，以食物激发试验为确诊依据。先天性遗传代谢病与染色体缺陷诊断标准为基因及质谱技术筛查，严重的先天性及获得性内脏畸形、严重的心、肺和肾脏疾病诊断根据临床与影像学资料，肠道感染与传染性疾病根据临床与病原学检查诊断，神经系统发育落后根据临床评估与影像学、脑电图资料诊断，原发性乳糖不耐受、腹痛诊断分别参考《诸福棠实用儿科学》"糖吸收不良"、"再发性腹痛"篇，并注意排除外科情况、感染、癫痫等。"母乳过敏"参考过敏原检测。
皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)：为筛查试验。以生理盐水为阴性对照，组胺液10 mg/ml为阳性对照，滴牛奶抗原提取物(购自北京新华联协和有限责任公司，置4 ℃冰箱保存)。于左前臂点刺后15 min读取结果，当阴性对照丘疹直径<3 mm，阳性丘疹直径≥3 mm，且二者差值>3 mm为阳性；CMP-IgE≥0.35 kIU/L为阳性。SPT阴性可排除IgE介导CMPA，阳性可能为IgE介导CMPA或IgE、非IgE共同介导CMPA。
确诊需要回避试验与口服激发试验(oral food challenge，OFC)。回避试验：速发病例回避牛奶及牛奶来源配方奶5 d，大范围湿疹、肛门出血等迟发病例回避2周，慢性腹泻等胃肠道表现病例回避时间2～4周。
开放式OFC：回避试验阳性病例进行此项检查。检测生命体征，一旦出现相关临床表现立即停止OFC并视为阳性，院内观察2 h出现相关临床表现为IgE介导CMPA，如无相关临床表现，指导家长离开医院继续观察2周，如诱发出相关症状为非IgE介导CMPA或IgE、非IgE共同介导CMPA，如无相关临床表现排除CMPA诊断，观察期间出现任何不适或相关症状立即电话联系和门急诊复诊。
过敏原检测作为参考诊断。
设计观察量表，与家属签署知情同意书；为统一诊疗标准，减少实验误差，设定2名儿科主治医师初诊并纳入初选病例，3名儿科副主任医师确诊并筛选合格病例，有争议者由1名儿科主任医师确诊；门诊及电话随访，填写临床资料。
研究课题实施前组织相关人员进行培训，分级诊断并严格按照诊断流程进行病史采集、体检、实验室检查、SPT、食物排除、OFC，未完成流程中任何1项者视为资料不全或失访。
应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以均数±标准差(
±s)表示，两组比较采取t检验；计数资料以例数(构成比，%)表示，两组比较用卡方检验；以P<0.05为差异有统计学意义。
观察期间，共纳入169例患儿，月龄(早产儿按纠正胎龄折算)从0月龄(纠正胎龄尚不满40周5例，按0月龄计算)至3月龄，完成诊断流程的137例。其中牛奶蛋白引起的肠道过敏患儿51例(过敏组)，1例重度CMPA(速发型神经血管性水肿)，50例轻-中度CMPA，无过敏性休克、无除速发型神经血管性水肿以外的呼吸道过敏症。排除病例86例(对照组)，对照组包括感染性腹泻41例(含继发性乳糖不耐受13例)、GER 22例、喂养不当7例、肠绞痛综合征3例。过敏组与对照组共有的症状包括腹泻、便秘、血便、腹痛、GER、消化不良、厌食拒食、喂养困难等，2组共有症状比较见表1。
过敏组与对照组患儿一般情况、相关病史与症状比较
过敏组与对照组患儿一般情况、相关病史与症状比较
| 项目 | 过敏组(n＝51) | 对照组(n＝86) | χ2/t值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别[男，例(%)] | 25(49.0) | 49(57.0) | 0.816 | 0.366 | |
月龄( ±s，月) | 1.65±0.98 | 1.73±0.67 | 0.591 | 0.556 | |
体重( ±s，g) | 5 173±829 | 5 240±1 011 | 0.401 | 0.689 | |
| 喂养方式[例(%)] | 2.200 | 0.333 | |||
| 母乳喂养 | 18(35.3) | 41(47.7) | |||
| 混合喂养 | 27(52.9) | 35(40.7) | |||
| 人工喂养 | 6(11.8) | 10(11.6) | |||
| 不当添加辅食[例(%)] | 5(9.8) | 10(11.6) | 0.109 | 0.741 | |
| 腹泻[例(%)] | 39(76.5) | 41(47.7) | 10.927 | 0.001 | |
| 血便[例(%)] | 37(72.5) | 11(12.8) | 50.229 | 0.000 | |
| 便秘[例(%)] | 15(19.4) | 7(8.1) | 10.747 | 0.001 | |
| 腹痛[例(%)] | 4(7.8) | 3(3.8) | 1.016 | 0.313 | |
| 胃食管反流[例(%)] | 20(39.2) | 7(8.1) | 19.538 | 0.000 | |
| 系统表现a[例(%)] | 9(18.0) | 29(35.8) | 4.758 | 0.029 | |
出生胎龄( ±s，周) | 38.07±3.39 | 37.31±3.20 | 1.320 | 0.189 | |
出生体重( ±s，g) | 3 653±1 116 | 3 533±1 020 | 0.643 | 0.521 | |
| 分娩方式(经阴)[例(%)] | 34(66.7) | 70(81.4) | 3.799 | 0.051 | |
| 曾喂配方奶b[例(%)] | 51(100) | 71(82.6) | 9.989 | 0.002 | |
| 喂养不耐受b[例(%)] | 17(33.3) | 11(12.8) | 8.308 | 0.004 | |
| 长期使用抗生素b[例(%)] | 6(11.8) | 10(11.6) | 0.010 | 0.981 | |
| 肠道感染b[例(%)] | 8(15.7) | 4(4.7) | 4.691 | 0.030 | |
| 输血/血制品b[例(%)] | 12(23.5) | 8(9.3) | 5.198 | 0.023 | |
| 父母过敏体质[例(%)] | 10(19.6) | 11(12.8) | 1.146 | 0.284 | |
注：a指消化不良、厌食拒食、喂养困难；b代表新生儿时期情况。
过敏组分为IgE途径介导、非IgE途径介导、IgE途径与非IgE途径共同介导CMPA。IgE途径介导CMPA仅1例，非IgE途径介导CMPA 15例，IgE途径与非IgE途径共同介导CMPA 35例，临床表现与实验室检查情况见表2。
不同途径介导过敏患儿临床症状与检验阳性例数
不同途径介导过敏患儿临床症状与检验阳性例数
| 指标 | IgE途径介导(n＝1) | 非IgE途径介导(n＝15) | IgE、非IgE途径共同介导(n＝35) | |
|---|---|---|---|---|
| 神经血管性水肿 | 1 | 0 | 0 | |
| 胃肠道过敏症 | 0 | 15 | 35 | |
| 颜面肛周湿疹 | 0 | 10 | 25 | |
| 呼吸道过敏症 | 0 | 0 | 0 | |
| SPT(＋) | 1 | 0 | 33 | |
| 食物排除(＋) | 1 | 15 | 35 | |
| OFC(＋) | 1 | 15 | 35 | |
| EOS | ||||
| <5% | 0 | 13 | 31 | |
| 5%～15% | 0 | 2 | 4 | |
| 16%～40% | 0 | 0 | 0 | |
| 总IgE升高 | 1 | 3 | 28 | |
| CMP-IgE升高 | 1 | 0 | 17 | |
注：SPT：皮肤点刺试验；OFC：口服激发试验；EOS：嗜酸性粒细胞。
过敏组与对照组性别、就诊时月龄、体重、喂养方式、有无不当添加辅食，以及出生胎龄、出生体重、分娩方式、新生儿期间有无长期使用抗生素、父母过敏体质(根据数据特点及统计需要，父母一方与双方过敏体质的数据进行了合并)等11项指标差异无统计学意义，两组间就诊时有无GER、新生儿期间有无接触配方奶、喂养不耐受(含GER)、肠道感染、输血及使用血制品5项指标差异有统计学意义，结果见表1。
新生儿、小婴儿肠道上皮细胞渗透性高，有利于母乳中各种营养及活性物质尤其是免疫球蛋白的吸收，这对生命早期的成长具有至关重要的生理意义。但另一方面，肠道的这种特性也增加了异体蛋白，如牛奶蛋白、鸡蛋白蛋白以及来自母乳的未完全分解的具有活性片段的代谢产物的吸收机会，从而导致过敏的发生。小婴儿过敏症状缺乏特异性，免疫介导具有多样性，加之区域、人种的影响，疾病认识水平的差异，因此诊断方面存在一定的难度与误差。
皮疹是婴儿CMPA的主要表现之一，可以作为诊断线索[4,7]。本研究中，肛周湿疹多与颜面部湿疹同时存在，甚至发展为肛周脓肿，而颜面部湿疹面积也往往较大。神经血管性水肿仅有1例，为1例3月龄已明确CMPA的男婴误食牛奶所致。消化系统症状成为婴儿CMPA的主要表现[3]，腹泻与便秘多为CMPA的首发症状，且出现时间较早，追问病史，最早可明确至生后第2周，腹泻表现为黄色稀水样便，可夹杂泡沫，次数8～20次不等，小便、喷嚏、咳嗽、肠通气等腹压增加时往往有少量大便排出。由于腹泻出现较早，无脱水、感染及其他表现，一般情况比较好，且上述症状多见于"纯母乳喂养"的患儿，因此往往被家长与临床医生漏诊、误诊。
本研究中血便是一个值得注意的临床症状，多于反复腹泻后出现。一般认为CMPA多为2个系统及以上症状同时存在，但本研究中除伴随腹泻外，血便症状较为单一。血便可能主要发生于年龄较小的婴儿中，新生儿可有单纯血便或类似坏死性小肠结肠炎的表现，同时伴随嗜酸性粒细胞计数增高，预后良好[8,9,10,11]。
GER、腹痛、消化不良、厌食拒食、喂养困难等症状均不具有特异性，如不伴随皮疹、腹泻、血便，首诊时很难确诊。上述症状新生儿期间较为多见，新生儿科医生多以GER进行处理。研究中发现，过敏组GER及新生儿期间喂养不耐受的发生率大于对照组，结合本院新生儿科出院患儿回访的经验，可能还有一定比例的以GER为主要表现的CMPA未能正确就诊与干预，且随着婴儿月龄增长而具有自愈性，因此，其在CMPA症候群中的发生率可能被低估[12,13,14]。本研究纳入的病例中，足月出生的婴儿、可以家庭养护的早产儿，出生1个月后仍有上述表现者，经检查或诊断试验均为CMPA所致。消化系统症状具有多样性，国外有报道以吐血为主要表现的CMPA男婴[15]，本研究未见。我国对北京、珠海、重庆、长沙、杭州5城市0～2岁儿童食物过敏的调查发现，皮肤症状为最常见的症状，其次为消化道症状，呼吸系统症状未见[16]，本研究病例仅限于南宁市3月龄以下婴儿，说明小婴儿CMPA不同于较大儿童的食物过敏，可能也存在区域性差异。
本研究在对CMPA的诊断过程中，对原发性乳糖不耐受进行了相应的鉴别，基本排除了CMPA合并原发性乳糖不耐受的诊断。儿童在摄食牛奶方面相关的疾病主要为CMPA与乳糖不耐受，二者机制完全不同，其中CMPA在小婴儿中具有更大的威胁[17]。
在本研究中，IgE途径介导CMPA，即速发型CMPA较为少见，多为迟发型，即非IgE途径介导与IgE途径/非IgE途径共同介导CMPA，SPT敏感性高而特异性低，总IgE、CMP-IgE、嗜酸性粒细胞比例在小婴儿中则较为不敏感，尤其血IgE水平在湿疹活动、胃肠道症状未控制情况下，更难有阳性发现，因此上述指标对CMPA的阳性诊断仅作为参考，临床症状、食物排除、OFC则为诊断的金标准。
本研究参考的诊断建议及指南中，认为存在部分纯母乳喂养引起的CMPA，这与母亲食物中的活性片段通过母乳被摄入有关。本研究通过充分追溯病史，发现过敏组患儿均接触过普通牛奶配方奶，因此我们认为牛奶蛋白可能对CMPA起着重要的"触发"(trigger)作用，部分患儿可能对母乳也产生过敏反应，国外文献报道0.5%的纯母乳喂养婴儿会发生CMPA，可能还存在母乳与牛奶蛋白交叉过敏的机制[18]。"纯母乳喂养"患儿多为出生后前几天内摄入普通牛奶配方奶，或因其他原因短时期人工喂养，而最早发病为生后2周，说明即使母乳中存在具有免疫原性的物质，其对婴儿免疫应答的启动，仍然需要异种蛋白的触发。国外多中心的调查也证实，1次接触普通牛奶配方奶后，在1周内触发的CMPA达到60%[4]。本研究过敏组剖宫产比例高于对照组，由于样本量的关系未见有统计学差异，但也可说明剖宫产泌乳延迟，异种蛋白的摄入对CMPA的影响。
本研究发现，肠道感染与输血/血制品的使用可能也对CMPA的发生有一定作用。肠道感染可能是全身性感染的一部分，也可以引起全身性感染，但从"长期使用抗生素"这项观察指标来看，抗生素对肠道的不良影响及其他部位的感染，对CMPA的触发没有叠加作用。可能肠道感染导致肠黏膜的破坏和局部炎症反应影响了局部乃至全身的免疫应答。本组纳入的输血/血制品使用的病例，过敏组12例中有6例为新生儿时期治疗严重胆红素血症换血的病例，而对照组中8例，有2例为换血病例。本地区是达换血指标且最终以换血治疗的高胆红素血症的重灾区，这种治疗与CMPA发生之间的机制尚不得而知。
本研究还注意到，不当添加碳水化合物类辅食较少引起过敏，所纳入的病例中，多为过早添加质地较稀薄的米糊，但与过敏病程无关，在对照组与2例患儿的腹泻有关，因此这可能与营养素的成分有关。父母过敏体质可能与CMPA无关。国内外指南及研究多认为父母过敏体质是儿童发生CMPA的危险因素，同时也是诊断线索之一[1,6,7]，本研究未能得出相同的结论，除了与样本含量有关以外，可能也与环境因素导致免疫系统本身的变异有关。
