新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是新生儿时期最常见的危重症。患儿的病史、肺部X线变化、肺成熟度测定是诊断NRDS的三个条件^[1]，目前肺脏超声检查是最新的非侵入性的床边诊断工具，被证明能有效地诊断NRDS，并减少了不必要的辐射暴露^[2]。早在1959年学者们已经发现NRDS发生的主要原因是缺乏肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)^[3]。目前认为，低胎龄、多胎妊娠、糖尿病母亲、剖宫产等因素能增加患NRDS的风险，而民族差异、地域差异，即不同的遗传背景作为独立危险因素也影响着NRDS的发病率。目前针对NRDS遗传因素的研究主要集中在寻找特异性的基因和蛋白，本文主要综述近年与NRDS相关的热点基因和蛋白，并了解遗传决定的NRDS的发生、转归及预后。

SP是从PS中分离出的表面活性物质蛋白，约占PS的8%～10%，包括SP-A、SP-B、SP-C和SP-D，其中SP-A又分为SP-A1和SP-A2。研究发现SP-B和SP-C能降低肺表面张力^[4]，SP-A和SP-D主要参与肺的防御和免疫反应。目前认为NRDS的发生与SP合成减少有很大关系，而编码SP的基因多态性是近年来研究热点之一，不同民族、不同地域SP基因多态性与NRDS相关性也不尽相同。

SP-A基因突变能激活转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)，这暗示SP-A也可能参与肺泡相关的疾病^[5]，与未患NRDS的新生儿相比，NRDS患儿不论在其脐带血、血清还是在气管内，SP-A的浓度均低^[6]。Abuelhamed等^[7]在研究SP-A2 c．751G>A和SP-B c．8714G>C基因多态性时发现，SP-A2和SP-B的等位基因型能增加发生NRDS的风险，与NRDS呈正相关，而胎龄和Apgar评分(5 min)与NRDS呈负相关。SP-B突变系常染色体隐性遗传^[8]，SP-B遗传缺陷是NRDS发病的重要因素，具有家族特异性，且不同的种族、研究群体和疾病其基因突变的种类不同，黑种人发生率多于白种人。SP-B基因突变中最常见的是第4外显子的121ins2，约占SP-B突变的60%～70%，该突变会导致不成熟的SP-B生成^[9]。另外，突变的SP-B基因可干扰SP-C前蛋白的合成^[10]。SP-B遗传缺陷引起的NRDS病情危重，可发生不可逆转的呼吸衰竭，目前肺移植是治疗的唯一方法，基因治疗可能会成为未来的治疗方向。目前正在积极研究与SP-B和SP-C相似的多肽以用于治疗肺部疾病^[11]，而KL4，一种具有SP-B功能的多肽已被美国批准用于NRDS的治疗^[12]。Lahti等^[13]研究发现，小于28周的新生儿RDS的发生与SP-C基因多态性有关。梅花等^[14]近年着重研究内蒙古地区蒙汉族NRDS，发现SP-C基因外显子4(T138N)、外显子5(S186N)基因多态性与内蒙古地区蒙古族NRDS不相关。最近研究证实SP-D基因多态性也可导致NRDS的发生，包括rs1923534、rs721917等位点^[15]；且SP-D中一些特殊的基因型与NRDS的严重程度相关^[16]。尽管与NRDS直接关联的SP基因多态性迄今尚未得到明确证实，但有很多有意义的相关研究表明：这些突变是罕见的，但结果却是致命的。

ABCA3是由Klugbauer和Hofmann从人甲状腺髓样癌细胞cDNA中克隆出来的^[17]，位于人常染色体16p13.3区。它由人体肺泡Ⅱ型细胞特异性表达，并定位于含PS的板层小体中^[18]。ABCA3基因在人类约胎龄28周时开始表达^[19]，地塞米松可促进其合成^[20]。ABCA3突变属于常染色体隐性遗传，突变率低，突变可能与人群种族、遗传背景和是否近亲婚配有关，突变类型包括移码突变、插入突变、错义突变、无义突变等^[21]，目前报道的ABCA3基因突变已超过150种^[8,22]。ABCA3基因突变影响PS中磷脂的转运，进而导致PS合成障碍^[23]；同时还影响SP-B、SP-C的合成和转运^[24]。

ABCA3基因突变可导致严重的甚至是致死性的NRDS，常见于足月儿，对常规的治疗无效，除肺移植至今没有任何特异的治疗措施^[25]。Garmany等^[26]对420例NRDS患儿的ABCA3基因进行测序时发现其突变率为3.8%(P<0.001)。Shulenin等^[27]对出生时即有严重呼吸窘迫、已排除SP-B缺失的21例婴儿进行ABCA3基因检测，其中16例存在ABCA3基因突变。有研究报道，生后诊断NRDS的4例足月婴儿，分别有ABCA3 del1203、E690K、L798P、P186T、M878Wfs36X杂合突变，均于生后4个月内死亡^[28,29]。周熙惠等^[30]对临床常规治疗效果不佳的NRDS患儿进行ABCA3基因检测，发现3个错义突变(M723I、V337G、S1658G)、1个剪切位点突变(外显子30＋2T/G)和多个国内外尚未报道的单核苷酸多态性(F71F、Exon21＋34C/T等)，该研究同时证明ABCA3基因突变可能是导致汉族人群发生NRDS的原因之一。田文军等^[31]在对ABCA3基因中rs17135889位点研究时发现，rs17135889位点可能与广西部分地区早产儿NRDS相关，其中等位基因A增加了NRDS的患病率。ABCA3的遗传性变异还增加了间质性肺病的易感性。因此，对于临床上常规检查无法解释、缺乏PS、使用PS及机械通气后效果差的NRDS患儿，尤其是胎龄较大的新生儿，应高度怀疑是否存在ABCA3基因突变。

MBL是由哺乳动物肝脏分泌的一种急性时相反应蛋白，系凝集素家族蛋白之一，SP-A、SP-D也属于该家族^[32]。人类MBL基因位于10号染色体10q11.2-q23区，由9～18个相同的肽链组成，相对'分子质量约为270～700 kDa，包括MBL1和MBL2，其中MBL1是假基因，只有MBL2才具有编码功能，其由4个外显子组成。MBL在血浆中的浓度随着年龄而变化，且受基因多态性的影响^[33]。早产儿血清中MBL浓度约为(1 225±701)ng/ml，而足月儿、儿童及成人的平均浓度约为1 525～1 998 ng/ml^[34]。目前研究热点为MBL基因启动子的－550、－221位点和外显子1区＋223、＋230等位点。MBL基因多态性的发生及突变频率也与不同地域、不同人群相关，MBL基因缺陷的发生率约20%～30%，在欧洲、亚洲人群中其突变率约为5%～10%^[35]。MBL基因可检测出4种等位基因：分别是A、B、C、D型等位基因，其中B型等位基因在欧洲人群和爱斯基摩人群中的分布频率为11%～25%，而在非洲和澳大利亚土族人群中极其罕见；C型等位基因在欧洲、亚洲人群和爱斯基摩人群中均较罕见，却在非洲人群中高达22%；D型等位基因最罕见^[36]。

国内外关于MBL与NRDS的相关性研究较少，Speletas等^[37]对希腊134例早产儿和150例健康新生儿进行研究，应用PCR-RFLP方法，除外感染因素后得出MBL基因缺乏或MBL低水平可显著增加呼吸道疾病的发病率(P＝0.039)，特别是急性新生儿呼吸窘迫；NRDS与血清MBL浓度呈弱相关，血清中MBL水平增加100 ng/ml就会使NRDS的风险降低7%。在对成人进行的一项研究中已经确定MBL基因缺陷，尤其是B型等位基因缺陷与急性呼吸窘迫综合征存在正相关关系^[38]。研究发现MBL的替代疗法是可用和安全的，而提高血清MBL水平可减少发生NRDS的风险并可起治疗作用^[37]。然而，Koroglu等^[39]发现，MBL基因多态性与NRDS、支气管肺发育不良没有显著的相关性。因此，对于MBL与新生儿肺部疾病的相关性值得在不同地域、不同民族之间进行进一步的研究。

TTF-1由NKX2-1基因编码，可编码2种TTF-1亚型，分别是371氨基酸同种型(NM_003317.3)和401氨基酸同种型(NM_001079668.2)，前者多表达于肺，后者多表达于甲状腺及脑^[40]。胎儿的肺脏从第10～11周时开始表达TTF-1，孔祥永等^[41]发现，TTF-1是由Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺泡前体细胞分泌的，它促进支气管树和肺泡的发育成熟，并可调控PS的分泌，可调节SP-A、SP-B、SP-C及ABCA3的表达，NKX2-1突变可导致NRDS和新生儿呼吸衰竭的发生^[42]。

Hamvas等^[43]研究发现，TTF-1的缺失和突变属于常染色体显性遗传，且组织病理学和免疫组织化学结果也支持这一结论：TTF-1的缺失或突变可导致肺功能和结构的障碍及表面活性物质的失衡。TTF-1常见的突变位点包括p.R195W、p.L197P和p.F198L等。李敏才等^[44]采用免疫组化方法检测TTF-1在NRDS中的表达时发现，NRDS患者中TTF-1表达减少，同时SP-B也呈低表达，因此认为SP-B与TTF-1密切相关，即TTF-1同样可以作为NRDS的一种监测指标^[45]。TTF-1缺失或突变能造成脑-肺-甲状腺综合征，即表现为甲状腺功能障碍、神经系统异常和不同程度的肺疾病^[46]，在该综合征中TTF-1缺失或突变不可能只导致肺疾病，也可能无肺疾病而仅存在甲状腺和/或神经系统病变^[43]。而Rezvani等^[47]发现TTF-1与NRDS无明显相关性。基于以上研究结果，未来有望通过监测羊水中TTF-1的含量来预测新生儿肺脏成熟度及胎儿生后发生NRDS的机率，并通过促进TTF-1的表达而增强SP-B、SP-C及ABCA3表达，从而减少NRDS的发生。

近年仍有许多与NRDS相关的研究热点，如TGF-β1、骨形态发生蛋白-7、糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products)、水通道蛋白5、基质金属蛋白酶、成纤维细胞生长因子、血清中维生素A浓度等，这些因子、基因都可能从分子遗传水平阐明NRDS的发病机制。因此，不同因子、不同基因与NRDS的相关性还有待于我们继续扩大样本量、丰富研究对象、延长随访时间来进一步研究，为探讨NRDS发病的遗传机制、早期诊断、早期干预、发展预后提供确凿依据。