母源性苯丙酮尿症是由于苯丙酮尿症孕妇在孕前及孕中苯丙氨酸水平持续升高导致的综合征，其表现为小头及面部畸形、先天性心脏病、智力低下和行为及情感异常。合理控制苯丙酮尿症孕妇血苯丙氨酸水平并保持在120～360 μmol/L，能够降低和避免胎儿畸形不良结局的发生。母源性苯丙酮尿症应倡导三级干预。
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苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU，MIM261600)是最常见的氨基酸代谢病之一，为常染色体隐性遗传。苯丙氨酸(Phe)为人体必需氨基酸，机体吸收后一部分被利用合成蛋白，一部分在苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)作用下转化为酪氨酸，后者是合成多巴胺、去甲肾上腺素、甲状腺素、黑色素等物质的前体。如果PAH基因发生突变，会造成PAH活性减低或消失，Phe不能转变为酪氨酸，因而蓄积于血浆或组织内。由于主要代谢途径受阻，Phe旁路代谢途径增强，经转氨酶作用产生苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等，高浓度的苯丙氨酸和旁路产物抑制神经递质合成、干扰脑细胞蛋白质合成和髓鞘形成过程，加重神经系统损伤。不同国家与地区PKU的发病率与疾病谱有所不同，美国发病率约1/15 000[1]，北爱尔兰为1/4 500，土耳其为1/2 600[2]，我国发病率为1/61 366～1/5 521不等[3,4]。地区分布上北方发病率高于南方。
母源性苯丙酮尿症(maternal phenylketonuria，MPKU)是指由于孕妇在怀孕前患有PKU，而又未治疗或虽经治疗但病情未得到控制，致使母体血液中的Phe异常蓄积，严重者造成流产、死胎及出现以智力低下为主要特征的病变，临床表现主要为宫内发育迟缓、出生时小头畸形、面部畸形、先天性心脏病、智力发育障碍等。随着遗传性疾病诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，PKU已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代谢病防治史的典范[5]。当新生儿期诊断的女性PKU病例进入育龄期后，将面临如何控制与治疗MPKU发生的临床问题，若PKU孕妇未能确诊，也未治疗，可对胎儿产生严重的不良结果，与此相反，在PKU孕妇孕前及孕期合理控制血中Phe的水平，将会规避MPKU的发生。本文对MPKU临床特征、其对胎儿结局的影响及干预进展简述如下。
未经饮食控制的PKU母亲生育的后代会出现多种畸形，其中宫内生长发育迟缓、小头畸形、面部畸形、先天性心脏病及癫痫最为常见[6]，也有母亲PKU合并单侧肾发育不全的病例报道[7]。
MPKU的临床特征包括组织结构异常和功能异常。面部畸形包括头围小，鼻梁低平，鼻翼增宽，眼距宽，眼裂长，人中短平，鼻孔向内翻转，耳位低，外耳廓向后旋转；先天性心脏病包括室间隔缺损，法洛四联症，右心室双出口，主-肺动脉开放畸形；功能异常通常生后出现，包括智力低下，行为和情绪异常，表现为学习困难、焦虑与抑郁、注意力缺陷。
一项针对PKU母亲及所生后代预后的评估研究表明，在24例接受治疗的PKU母亲所生48例后代(年龄跨度1个月～26岁)中，平均眼距都在第70百分位以上，小头畸形(头围<第3百分位)发生率为19%，该组病例未见心脏畸形；IQ值平均为(94±19)分，有12%后代IQ值低于70分，表现为智力低下；在该研究中，5岁以上的后代中，有25%存在学习困难， 有31%发生了注意缺陷多动障碍，有22%需要服用抗注意缺陷多动障碍药物，有34%存在焦虑或抑郁表现。其后代IQ值的高低与母亲孕期Phe的控制程度、母亲智商、社会经济地位呈正相关[8]。合并焦虑或抑郁母亲所生后代多出现学习困难、注意力缺陷及情感异常。
孕前、孕中母体血浆Phe水平升高，是一个确定的致畸高危因素。其可能的致畸机制是母体高浓度的Phe会通过主动转运经胎盘进入胎儿血液循环，这种主动转运会使胎儿血中Phe达到母体浓度的1.5倍，高浓度的Phe透过血脑屏障，导致脑内Phe增高，引起神经元增殖及移行异常，影响神经元髓鞘发育及突触的形成等，因此发育迅速的胎儿组织对高Phe毒性更具易损性[8]。
MPKU畸形发生与孕期Phe浓度增高密切相关[9]，通过对PKU孕妇Phe水平与胎儿结局研究表明，尽管先天性心脏病的发生率为14%，但是在Phe浓度120～360 μmol/L组未发现，在361～600 μmol/L组也仅有3%，考虑先天性心脏病主要发生于暴露在Phe浓度600 μmol/L以上时；在Phe浓度900 μmol/L以上组，小头畸形发生率为85%，智力低下为92%，生后发育迟缓为51%，宫内发育迟缓为40%。与此同时Vockley等[10]指出，母孕期予低苯丙氨酸饮食治疗，将血Phe浓度控制在120～360 μmol/L，特别在开始怀孕之前或妊娠8周之内，可减少畸形发生的危险，小头畸形的发生率可从73%下降至8%，并可能娩出正常或接近正常的后代。
MPKU的胎儿畸形发生与母孕不同时期暴露高浓度Phe显著相关，0～8周和8～12周是最易导致畸形发生的孕周。其中孕早期(0～8周)Phe浓度过高易导致先天性心脏病；8～12周易导致脑发育异常，宫内发育迟缓，面部畸形(特别是宽鼻梁，鼻孔前屈) [11]。
是指防止MPKU的发生，包括婚前检查、遗传咨询、孕前保健。
我国新生儿筛查工作始于20世纪80年代初，通过新生儿筛查早期诊断早期治疗的MPKU患儿，绝大多数可获得健康发育[12]。近年部分女性PKU患者已进入育龄期，加之筛查工作尚未覆盖全部新生儿，部分患者为发病后临床诊断，部分患者无明显特异性症状及体征，临床诊断困难。一些轻型育龄期女性，在病因不明的状态下结婚生育，子代智力障碍、先天畸形的发生率很高。因此，对父母的婚前检查可进一步预防MPKU的发生。
多年来，产前保健水平的不断提高使新生儿病死率大幅度降低，但出生缺陷、早产和低出生体重的发生率并未随之降低。人们意识到仅仅以单纯的产前保健来预防不良妊娠结局效果并不显著，认识到孕前保健对于改善出生结局的重要性。越来越多的证据显示，许多孕前保健和措施对于预防出生缺陷、早产、低出生体重是有效的，包括对孕产妇PKU的管理[13]。
自国际社会提出孕前孕期保健概念以来，以风险评估、孕前咨询和健康促进、孕前干预三部分有机结合的孕前孕中保健已成为许多发达国家卫生保健的重要组成部分。围孕期保健协助降低了出生缺陷的发生水平。要建立一种可实施的孕前围孕保健模式并进一步推广，还需要多部门、多研究机构的共同关注。
针对PKU育龄人群的一级预防及遗传咨询的重点是遗传咨询应由遗传医学的专业人员或医师，告知PKU个体和家庭关于PKU及MPKU的遗传病的性质、遗传方式和临床表现，帮助他们理解MPKU的预后，控制Phe浓度的重要性和必要性。
是指减少缺陷儿的出生，主要是在孕期通过早发现、早诊断和早采取措施，以预防出生缺陷儿的出生，包括产前筛查、产前诊断，早发现、早诊断和早采取措施。
在未全面开展PKU新生儿筛查的地区，建议广泛进行产前筛查。本人认为PKU患者或存在该病家族史者，曾分娩过小头畸形或智力低下者，不明原因流产、死胎、死产或新生儿死亡者，必须进行产前筛查；曾分娩过先天性心脏病患儿可考虑做产前筛查；而当地行新生儿筛查后才出生的人群通常不需产前筛查。
PAH基因定位于染色体12q22-24.1，全长约100 kb，含13个外显子，编码451个氨基酸。至今国际上已报道近800种PAH基因突变类型(http：//www.pahdb.mcgill.ca/，http：//www.biopku.org )，具有高度遗传异质性，存在显著的地区和人种差异。我国一般人群PKU发病率1/61 366～1/5 521不等，推算人群中PAH基因突变的携带率约1/60～1/50，在不清楚配偶是否是携带者的前提下，PKU患者子女患PKU的几率高于正常人群。而后代中已有PKU子女的孕妇，再怀孕时必须进行产前诊断。国内专家建议通过PAH基因分层排序和短串联重复系列连锁分析可以快速且准确地进行PKU的基因诊断和产前诊断[14,15]，从而预防PKU患儿的出生。但是产前诊断要特别警惕标本污染，需除外母体细胞的干扰。当胎儿的基因型与母亲的基因型相同时，必须选用其他多态性基因位点进行鉴别，直到找出不同点，确认为胎儿基因为止。
严格的低苯丙氨酸饮食是国内外治疗经典型PKU的有效方法。给予孕母低苯丙氨酸饮食治疗，将血Phe浓度控制在120～360 μmol/L，特别在开始怀孕之前或妊娠8周之内，可减少畸形发生的危险，并可能娩出正常或接近正常的后代[16,17]。美国一项多中心研究指出，PKU患者经饮食管理后，分娩新生儿的出生体重、头围及4岁和8岁时韦氏智能测定结果均显著高于未经饮食管理者，而孕前即开始严格饮食管理者胎儿结局则明显好于孕期开始者，子女出生头围及发育商与母亲饮食控制的周数呈显著正相关，头围与发育商亦呈正相关[18]。若高苯丙氨酸血症不是胎儿宫内发育迟缓的唯一风险因素，血Phe低于120 μmol/L也可能与宫内发育迟缓的发生相关，因此强调饮食管理的重要性[19]。
PKU孕妇的饮食管理应当由遗传代谢科医生和营养科医生共同介入，要求各种营养素供应量应满足母体和胎儿生长发育所需，监测患者血红蛋白、总蛋白、白蛋白等水平及胎儿发育情况，以防止营养不良或营养过剩。若胎儿在生长发育阶段暴露于营养过剩或营养不足环境，将可能导致肥胖和成人疾病，如2型糖尿病和心脏病。若婴儿早期营养不良，有发生肾脏疾病的倾向[20]。我国部分学者根据国内PKU特殊食品现状初步制定了PKU孕前和孕期食谱，包括合理控制能量摄入，保证蛋白质的摄入量，加强碳水化合物的供应量，以及科学补充微量元素，保证足够的营养摄入，且血Phe浓度控制在合理范围[21]。但PKU患者的Phe耐受量不同，食谱也有个体差异。
针对部分PKU孕妇孕早期妊娠反应导致饮食依从性差的现象，有文献报道，在权衡安全性及MPKU危害性后，可以通过胃造瘘置管术，将低苯丙氨酸膳食经造瘘管注入， 控制Phe浓度在合理范围，保证胎儿身体、头围及心脏的正常生长发育[23]。
由于年轻的PKU妇女患者常有智力缺陷、情感失控、社会地位较低等因素将阻碍治疗的依从性，需建立专门的机构对其培训，提高其自我控制能力和治疗的依从性，保证孕期科学合理膳食的执行，严格控制血Phe浓度，避免MPKU的发生。
目前发现的PAH基因突变有800多种，约50%的PKU患者存在基因突变，若予以补充四氢生物蝶呤，可使PAH酶活性提高。四氢生物蝶呤是PAH的辅酶，盐酸沙丙蝶呤(6r-bh4)是四氢生物蝶呤的一种生物活性制剂，可用于四氢生物蝶呤缺乏所致MPKU患者。Aldámiz-Echevarría等[22]报道，一育龄期女性在新生儿期确诊为PKU(基因突变位点为p.V388M/p.I65T)后坚持低苯丙氨酸饮食，孕前一直口服盐酸沙丙蝶呤并耐受良好，孕期血Phe浓度控制稳定，胎儿顺利娩出，并无神经毒性发生，表明盐酸沙丙蝶呤治疗MPKU风险低且效果良好。国内外研究发现约30%的PKU患者服用四氢生物蝶呤后，血Phe浓度下降[24,25,26]。但以上仅局限于小样本研究，为证实孕期使用该药的安全性及有效性，还需进一步努力。
三级预防是指对MPKU的治疗，注意鉴别有无同时合并PAH基因的突变。如同时合并PKU，治疗上要给予饮食控制。对于畸形可适当采取外科治疗修复。定期评价小儿生长发育及智能发育。早期发现心理及行为变化，早期进行心理干预和药物治疗。
PKU育龄妇女孕前、孕中Phe水平升高是导致MPKU的高危致畸因素，MPKU不仅可以造成多种严重的畸形，还会造成智力行为发育异常。如果PKU孕妇血中Phe浓度保持在120～360 μmol/L，会保证胎儿良好的结局，反之会导致MPKU发生。所有PKU育龄妇女均需进行遗传咨询，包括生育选择、计划生育信息以及MPKU管理知识。如果可能的话，PKU孕妇或高苯丙氨酸血症孕妇应由有经验的PKU中心医生进行咨询监测，确保确诊为MPKU的新生儿在生后1周即开始治疗。PKU妇女所生孩子，若未受影响，也应接受定期的随访，特别是这些孩子进入学龄期后要重视心理行为评估及干预。
MPKU主要干预措施是严格孕前及孕期低苯丙氨酸饮食，使母体血Phe水平降低，减少母体及胎儿伤害。提倡PKU患者终身限制饮食，以改善其生活质量，对于轻度PKU孕妇可适当补充四氢生物蝶呤。同时注意心理疏导及干预，减少焦虑及抑制的发生，增加对低苯丙氨酸饮食的依从性。
