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儿童急性肝衰竭具有较高病死率,是临床救治困难的疾病之一,对重症病例保守疗法常难以奏效,常需借助人工肝支持系统进行辅助治疗,为患儿肝功能恢复创造机会,或为肝移植赢得时间,对降低病死率有益.目前非生物型人工肝/血液净化治疗已广泛应用于急性肝衰竭的治疗,2016年,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组制定了"非生物型人工肝治疗肝衰竭指南" ,对规范急性肝衰竭血液净化治疗具有重要作用.但由于儿童的特殊性及循证医学证据的缺乏,目前国际国内尚无儿科肝衰竭非生物型人工肝应用的指南或推荐方案.为进一步推广和规范其在临床的应用,我们邀请了上海交通大学附属儿童医院重症医学科介绍其应用非生物型人工肝治疗儿童急性肝衰竭的技术规范,包括非生物型人工肝治疗儿童肝衰竭的适应证、禁忌证、模式选择、操作方法、评估标准等,该规范借鉴了目前该领域循证医学证据及作者单位的实践经验,并参考了成人的相关指南,虽然可能有一些值得商榷的地方,但不失为儿科重症医学医师的良好参考,我们也希望藉此开展关于血液净化治疗儿童急性肝衰竭的讨论,以推进相关指南的制定和实施推广,并为临床多中心研究打下基础.
肝衰竭是指各种原因引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)可能是肝脏本身疾病引起，也可能是肝外疾病导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的一部分。目前尚未统一ALF的定义，儿童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure，PALF)通常定义为：原先无肝脏损害，8周内突发严重肝功能障碍，注射维生素K1无法纠正的凝血障碍，凝血酶原时间(PT)>20 s或国际标准化比值(INR)>2.0，可无肝性脑病；或肝性脑病合并凝血障碍，PT>15 s或INR>1.5[1]。
人工肝支持系统(artificial liver support system，ALSS)分为非生物型人工肝、生物型人工肝及混合型人工肝[2]。生物型人工肝具有合成、转化和解毒功能，但仍处于早期或实验研究阶段，尚不能推广应用。非生物型人工肝以解毒为主，借助体外机械或化学装置，对血液中的有害成分进行清除或置换，并兼有补充体内必需物质和调节机体内环境紊乱的作用，补充部分生物活性物质，暂时部分替代肝脏功能，但不具备合成与转化功能。
(1)无慢性肝脏疾病；(2)注射维生素K1无法纠正的凝血障碍；(3)肝性脑病且PT在15～20 s或INR在1.5～2.0；(4)PT>20 s或INR>2.0，可无肝性脑病[3]。
肝功能衰竭诊治指南(2012年版)标准，急性重症肝功能障碍的诊断：急性起病，2周内出现以下表现者：(1)极度乏力，有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；(2)短期内黄疸进行性加深；(3)出血倾向明显，凝血酶原活动度(PTA)≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因；(4)肝脏进行性缩小[4]。
儿童肝功能障碍评估中，成人标准中"肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)"不是必备条件。
(1) 早期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②黄疸进行性加深[血清总胆红素(TBIL)≥171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L]；③有出血倾向，30%< PTA≤40%(或1.5<INR≤1.9)；④未出现肝性脑病或其他并发症。(2)中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：①出现2级以下肝性脑病和(或)明显腹水、感染；②出血倾向明显(出血点或瘀斑)，20%<PTA≤30%(或1.9<INR≤2.6)。(3)晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向(注射部位瘀斑等)，PTA<20%(或INR>2.6)，并出现以下四条之一者：①肝肾综合征；②上消化道大出血；③严重感染；④2级以上肝性脑病。
目前PALF缺乏敏感、可靠的病情与预后评估指标。ALSS的干预时机与模式选择需要进行个体化评估。本院重症医学科采用儿童危重病例评分、Child Pugh-Turcotte(CPT)评分[6]和美国梅奥肝病中心建立的终末期肝病模型(model for ends stage liver disease，MELD)评分和儿童终末期肝病(pediatric end-stage liver disease，PELD)评分等[7,8]，结合TBIL、血氨、PT、血肌酐、血清钠等单因素指标，对肝功能衰竭病情和预后进行评估。
内容包括白蛋白(合成功能)、血清TBIL(排泄功能)、腹水(门静脉高压)、肝性脑病(门体分流)、PT(合成功能)，将每项变量评1～3分，5项分值相加，根据患者总积分值可将肝功能分为A(5～6分)、B(7～9分)、C(10～15分)三个等级，总分越多则病情越重。
适用于12岁以上儿童，对评价ALF严重程度和预后，判断ALSS干预时机具有参考价值。MELD评分包括TBIL、INR、肌酐和病因4个参数；具体计算是：MELD＝3.8×[TBIL(mg/dl)]＋11.2×INR＋9.6×[肌酐(mg/dl)]＋ 6.4×(0或1)(酒精性肝损害或胆汁淤积为0，其余为1)。
PELD参数为血清白蛋白、TBIL、INR、年龄和发育不良状态(低于同年龄2个标准差)。计算方法是：PELD＝0.480×[TBIL(mg/dl)]＋1.857×INR＋0.436(若年龄<1岁)＋0.667(发育落后于同年龄2个标准差)。
MELD或PELD≤25分者，经ALSS等治疗效果较好，预后相对较好。
包括血液灌流(hemoperfusion，HP)、连续性静-静脉滤过透析(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)、高容量血液滤过(high volume hemofiltration，HVHF)、血浆置换(plasma exchange，PE)、血浆胆红素吸附(plasma bilirubin absorption，PBA)等。
最常应用的ALSS治疗模式。PE分为膜性和离心式两类。ALSS多采用膜性PE，将血液中含有毒素的血浆成分(主要为蛋白结合毒素)分离并滤出膜外丢弃，同时将等量的新鲜血浆或新鲜冰冻血浆与膜内保留的血液有形成分一起回输体内。PE可清除肝衰竭毒素和某些致病因子(如蛋白结合性药物或毒物等)，补充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物质，针对性地纠正肝衰竭导致的代谢紊乱。PE的不足之处为不能有效清除中小分子的水溶性溶质。
是血液或血浆流经填充吸附剂的灌流器(吸附柱)，利用活性炭、树脂等吸附介质的吸附性能，清除肝衰竭相关的毒素或病理产物，对水电解质及酸碱平衡无调节作用。可清除芳香族氨基酸、短链脂肪酸、γ- 氨基丁酸、Na＋-K＋-ATP酶抑制物等致肝昏迷物质。但HP可激活血小板，引起低血压、血小板减少等不良反应，因此在PALF治疗中不推荐常规使用。
利用血浆分离技术滤出血浆，再经灌流器进行吸附，清除胆红素和胆汁酸后回输体内。由于血液有形成分不与吸附介质接触，从而避免了HP对血细胞的不良反应，消耗血浆量少，但血浆中的白蛋白和凝血因子仍有部分丢失。目前常用的吸附介质有以下三种：(1)中性树脂吸附：中性树脂可吸附相对分子质量为500～30 000的物质，除吸附致肝性脑病物质外，对内毒素、细胞因子等炎症介质有较强的吸附作用，亦能吸附部分胆红素。(2)阴离子树脂胆红素吸附：使用对胆红素有特异性吸附作用的灌流器，以吸附胆红素和少量的胆汁酸，而对其他代谢毒素无作用或吸附作用很小。(3)双重血浆分子吸附系统(double plasma molecule adsorb system，DPMAS) ：是一种新型组合型非生物人工肝治疗模式，联合应用中性大孔树脂和离子交换树脂两种吸附剂，迅速改善黄疸症状的同时，清除炎性物质等有害物质。DPMAS对于降低血胆红素水平，改善肝功能，能取得与PE相同的疗效，但避免了应用血浆的风险[9]。DPMAS适合于存在高炎症介质诱导肝损伤伴严重黄疸(TBIL> 171 μmol/L)患儿，如重症噬血细胞综合征、严重系统性红斑狼疮导致的肝损害。由于吸附材料的限制，体外循环量较大，主要应用于年长儿童(体重>20～30 kg)合并严重黄疸的肝衰竭患儿。(4)HVHF：依靠膜两侧液体的压力差作为跨膜压，以对流的方式使血液中的毒素随着水分清除出去，更接近于人体肾脏肾小球的滤过功能。主要清除中分子及部分大分子物质，包括内毒素、细胞因子、炎症介质及某些致昏迷物质。纠正肝衰竭中常见的水电解质紊乱和酸碱失衡。HVHF适用于各种肝衰竭或伴急性肾损伤(包括肝肾综合征)、肝性脑病、水电解质紊乱及酸碱失衡等。HVHF治疗PALF置换液剂量通常为50～75 ml/(kg·h)。(5)CVVHDF：在通过弥散原理排除大量小分子物质基础上，采用高通透性的透析滤过膜，通过对流的方法排除大量含中小分子物质的体液，并同时输入置换液，是集血液透析与血液滤过优点的持续肾脏替代治疗方法。适用于各种肝衰竭或伴急性肾损伤(包括肝肾综合征)、肝性脑病、水电解质紊乱及酸碱失衡等。
根据病情选用PE、HP、血液滤过、血浆吸附等方法单用或联台应用，如HP＋CVVHDF、PE＋HVHF/CVVHDF、PBA＋HVHF/CVVHDF等。以下是推荐的常用组合模式。
PE主要清除与白蛋白结合的大分子物质以及血浆内的毒素，同时补充白蛋白、凝血因子等生物活性物质。通过血液滤过解决水电解质以及酸碱失衡，并清除中分子物质。采用以下三种方法：并联治疗(两台机器分别做)、串接治疗(一台机器＋双膜单泵)、序贯治疗(一台机器先PE，后做血液滤过)。目标：清除大分子物质(包括胆红素、胆汁酸等)，同时清除中分子物质及调节水电解质和酸碱失衡。适用于肝衰竭、急性肾损伤(包括肝肾综合征)、肝性脑病等。
偶联血浆分离、选择性血浆置换、吸附、滤过四个功能单元，提高ALSS效率。方法是：先行PE，再行PBA，并联合血浆滤过，使得血浆的净化效率大大提高，可清除中小分子毒物，也可清除循环中过多的炎症介质，同时纠正水电解质及酸碱失衡。用于肝衰竭伴严重黄疸(TBIL>171 μmol/L)、急性肾损伤包括肝肾综合征、伴有全身炎症反应综合征及水电解质酸碱失衡等。
除上述模式外，MARS(白蛋白透析)和普罗米修斯系统(Prometheus system)是近年来国际上应用较为广泛的一类非生物型人工肝。MARS原理是以人血白蛋白作为透析液，利用活性炭和阴离子树脂吸附清除白蛋白结合毒素，同时行血液透析或者血液滤过。由于MARS治疗要使用大量的人血白蛋白，临床应用受到限制。普罗米修斯系统的原理是血浆组分分离和吸附，通过该系统的特殊白蛋白通透性聚砜膜，允许白蛋白结合毒素自由通过，并由中性树脂和阴离子交换装置净化后再回到血液中，同时进行高通量聚砜膜透析，以清除水溶性毒素。研究显示MARS和普罗米修斯系统未能显著提高肝衰竭患者的生存率，目前尚未常规开展MARS和普罗米修斯系统治疗。
至今没有统一的ALSS适应证与禁忌证方案发布。根据已有ALSS/CBP经验，结合中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组制定的非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016年版)[10]，制定PALF的ALSS适应证、禁忌证、治疗终止指征、治疗频次及有效性评估方法。
(1)原则上以各种原因引起的肝衰竭早/中期(PTA介于20%～40%，血小板>50×109/L)为宜；晚期肝衰竭患儿病情重、并发症多，应权衡利弊，慎重进行治疗，同时积极寻求肝移植机会。当TBIL>85 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L，ALT>1 000 U/L，或(和)合并凝血功能障碍(INR>2.0或PTA 20%～40%)，2级或以下肝昏迷，积极ALSS治疗；(2)终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患儿；(3)合并严重肝内胆汁淤积(TBIL>200 μmol/L或胆汁酸>200 μmol/L)经药物治疗无效者。
(1)INR>3.0，血小板<5×109/L，严重活动性出血，或合并严重弥散性血管内凝血者；(2)对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；(3)晚期肝衰竭，出现难以逆转的呼吸衰竭、重度脑水肿伴有脑疝等频危症状者；(4)循环功能障碍经液体复苏、血管活性药物等综合处理未见好转者(脓毒症相关性肝损害除外)。
(1)治疗72 h临床表现及血液TBIL、ALT及PTA等指标未见改善者；(2)治疗过程中出现难以控制的活动性出血者；(3)治疗过程中血小板进行性下降，<5×109/L者；(4)出现进行性加重的全身循环功能衰竭、脑功能衰竭者。
使用临床近期疗效和远期疗效来进行疗效判断。
(1)治疗有效标准：①肝性脑病级别降低；②消化道症状改善；③血清胆红素降低；④PTA或INR改善；⑤ MELD评分或PELD评分下降；⑥其他实验室指标，如血氨、内毒素下降等。(2)临床治愈标准：①乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失；②黄疸消退，肝恢复正常形态学大小；③肝功能检查基本恢复正常。(3)临床好转标准：①乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失；②黄疸、腹水等体征明显好转；③肝功能明显好转，TBIL降至正常值2倍以下(<34 μmol/L)，PTA >40%。
使用生存率或病死率来评价，包括住院病死率，治疗后28日病死率和90日病死率。
PE或PBA第1周每日1次或隔日1次，连续3～4次以后每周1～2次，平均3～5次。HVHF/CVVHDF根据肾功能状态和液体管理的需要等情况，可以与PE或PBA联合使用。ALSS/CBP治疗达到临床好转标准，可逐渐终止治疗。
非生物型人工肝治疗在层流(10万级)独立单间完成。医护人员进入治疗室前戴帽子、口罩，更换工作鞋，穿隔离衣，操作时戴消毒手套。医务人员接触患者前，先用0.5%葡萄糖酸氯己定擦手。血管穿刺建立ALSS治疗通路和冲洗管路，操作前用抗菌洗手液按六步法洗手后，再加戴无菌手套。
采用颈内静脉或股静脉穿刺术。根据患儿年龄、体重及血管条件选择置入Gambro Gamcath 6.5F、8F或11F单针双腔中心静脉导管用于进行ALSS，并尽可能再建立另外一条中心静脉通路，用于泵入血管活性药物和进行中心静脉压监测。建议使用超声引导下深静脉置管术。
根据病情与年龄和计划ALSS模式选择血液净化机和滤器。可选用Gambro公司PRISMA和PRISMA flex血液净化机；根据患儿体重、治疗剂量(置换剂量＋透析剂量)选择Gambro prisma M20型(婴儿)、M60型(学龄前期)、M100型(年长儿)AN69滤器和血浆分离器。PBA选择Plasauto IQ21型(旭化成公司)血液净化机，AN69血浆分离器和BR-35型血浆吸附器。亦可根据需要选用其他类型血液净化设备。
PE时使用新鲜血浆作为置换液，单次置换血浆量50～80 ml/kg(最大不超过体重的8%～12%)；采用CVVHDF/HVHF模式时，置换/透析液不建议使用乳酸林格氏液配方液(ALF时肝脏对乳酸代谢能力下降，有产生高乳酸血症可能)。ALSS常用配方为：生理盐水3 000 ml，5%葡萄糖注射液500 ml，5%碳酸氢钠150 ml，50%硫酸镁1.6 ml，10%氯化钙20 ml，10%氯化钾0～3 ml(根据血清钾浓度进行调整)；ALSS过程中根据血气分析、电解质、血糖及酸碱情况调整置换液成分。
抗凝目的是防止体外循环回路血液凝固，维持足够的溶质清除，将凝血风险降到最低，使ALSS顺利实施。ALSS治疗的PALF患儿绝大部分合并凝血功能障碍，因此，一般不常规使用全身抗凝方案；优先选择局部肝素或局部枸橼酸抗凝，尝试无抗凝ALSS治疗。
也称为体外肝素化。采用方法为：在血管通路的动脉端(血液从患者体内流出的管路)用肝素泵连续注入肝素，而在血管通路的静脉端(血液回输至患者体内的管路)连续注入鱼精蛋白，使回到患者体内的肝素失活。具体步骤如下：(1)开始治疗时不给首次肝素推注；(2)血管通路动脉端滤器前，肝素泵持续注入肝素5～20 IU/(kg·h)，使滤器前ACT 180～250 s；(3)在滤器后按1 mg∶100 IU(鱼精蛋白∶肝素)比例持续输注鱼精蛋白，使患儿外周血ACT<180 s；(4)治疗结束后复测ACT，若ACT>160 s，则使用与治疗末2 h肝素用量等比例的鱼精蛋白中和。
局部肝素抗凝治疗中，停机后24 h，需密切注意有无肝素反跳现象(体外肝素化治疗结束后，在抗凝作用消失，凝血时间已恢复正常后，再次出现抗凝血作用，引起治疗后出血；多发生在治疗结束后3～4 h，最长可达18 h)。若发生肝素反跳现象，可再次使用与治疗末2 h肝素用量等比例的鱼精蛋白中和。局部肝素抗凝无发生电解质酸碱平衡紊乱的风险，但需注意鱼精蛋白相关不良反应。
枸橼酸盐主要通过与体外循环血液中的Ca2＋螯合，通过降低Ca2＋浓度而达到抗凝作用。局部枸橼酸盐抗凝已广泛应用于持续肾脏替代治疗中抗凝，但用于ALSS治疗ALF存在争议。使用局部枸橼酸盐抗凝在ALF患者CBP中的优势是对凝血功能影响小，但存在ALF患儿不能正常代谢枸橼酸盐，在体内蓄积引起血清Ca2＋浓度降低及代谢性酸中毒等风险。因此，传统观念认为局部枸橼酸盐抗凝不能用于ALF患者CBP的抗凝。但目前研究发现，通过调整氯化钙的输注速度，使患者体内Ca2＋ 浓度≥0.95 mmol/L及严密监测血气，可以避免低钙血症及代谢性酸中毒的发生[11]。
局部枸橼酸盐抗凝方法为：血管通路的动脉端(滤器前)用输液泵连续注入枸橼酸，于血管通路的静脉端输注5%氯化钙或5%葡萄糖酸钙(将10%氯化钙或10%葡萄糖酸钙用生理盐水或5%葡萄糖进行稀释)。血泵速度、枸橼酸盐血液保存液及5%氯化钙输注速度三者的比例关系约为1(ml/min)∶1.3～1.5(ml/h)∶0.1(ml/h)。开始治疗后30 min内，进行首次滤器后血液和患儿体循环中血液的Ca2＋浓度测定，随后每小时检测1次，根据结果分别调整血液保存液和5%氯化钙输注速度，使滤器后血Ca2＋浓度在0.25～0.40 mmol/L，体内血Ca2＋控制在1.0～1.3 mmol/L。达到上述目标后，每2～4小时测定1次，根据测定结果及时调整血液保存液和氯化钙输入速度，维持上述水平。
采用无抗凝策略与低剂量肝素相比，既不影响管路寿命，又不增加出血风险。但临床实践中观察到，使用非抗凝策略未增加活动性出血患者的出血风险，但滤器使用寿命明显缩短，同时由于更换滤器引起额外失血需输血次数及住院费用有增高趋势，需要进一步评估。具体方法为：(1)ALSS治疗前使用5 000～10 000 U/L肝素生理盐水对血液管路、滤器进行充分预冲。为防止含肝素的溶液进入患者体内，可再用患者血液或无肝素盐水冲洗体外血液回路。(2)适当提高血流速度[>5 ml/(kg·min)]，防止体外血液回路内血流停滞。(3) 适当提高置换液前稀释所占比率(前稀释∶后稀释从1∶2提高至1∶1)，以减少滤器凝血可能。
包括意识状态，尿量，皮肤黄疸程度，有无穿刺部位渗血及消化道出血，以及心率、血压、腹围、腹内压等指标。
(1) 血常规、血小板和电解质(K＋、Na＋、Cl－、Ca2＋、Mg2＋)：每12小时1次。(2)酸碱指标、血糖和血乳酸：3～4次/d。(3) 肝肾功能：包括TBIL、谷丙转氨酶、血氨、血尿素氮、肌酐，治疗第1日3次，以后1～2次/d。(4) 凝血功能监测： ACT每日3次(治疗日)，PT、INR、PTA、纤维蛋白原、D-二聚体、Fib等，每日2次。(5) 其他指标：血液白蛋白、球蛋白、甲胎蛋白、免疫球蛋白及补体等，通常治疗前和治疗第7日各1次。进行PE治疗时，每次PE治疗后次日检测以上指标。
引血及转流期间发生低血压等循环问题多见于体重<10 kg的小婴儿，或存在血流动力学不稳定的ALF患儿。一般认为CBP体外血路总容量(血路管＋透析器及灌流器)不应超过患儿血容量的10%，使用小儿专用的血管通路和透析器(面积0.4～0.7 m2)等可降低低血压的发生。采用以下措施避免低血压的发生：(1)小婴儿、休克或循环不稳定ALF患儿血浆或全血预冲；(2)ALSS开始15～30 min内时低血流速率(40～60 ml/min)，逐渐阶梯型加大至目标血流速度；(3)边转流边补充胶体进行容量补偿；(4)对血流动力学欠稳定的患儿，同时预防性使用多巴胺[2.5～5 μg/(kg·min)]等血管活性药物治疗；(5)治疗过程中使用有创动态血压监测密切观察患儿的循环功能，并结合心率、皮肤灌注及血乳酸等评估容量情况。
患儿一旦出现面色苍白、精神反应差、心率增快、毛细血管充盈时间延长等临床表现时需及时补充容量。但ALF患儿补液量需酌情控制，经补液治疗后血压仍不上升者，需使用多巴胺、去甲肾上腺素等升压药物。
严格无菌操作是防止感染的主要措施。管道连接、取样、置换液和血滤器更换是外源性污染的主要原因；最为严重的是透析液或置换液被污染引起严重的血流感染。导管穿刺处的血肿可并发感染。密切监测、及时发现、良好穿刺技术及拔除导管后的有效压迫是降低和防止该并发症的关键。
ALF患儿绝大部分有PT、KPTT及ACT延长，ALSS/CBP过程中可引起血小板降低，因此有发生出血的高风险。可表现为穿刺处渗血、消化道出血，甚至发生危及生命的颅内出血及肺出血。通常认为血小板<50×109/L即存在出血风险，血小板<20×109/L应严密监测出血发生，<5×109/L应中止ALSS治疗。监测ACT有助于出血风险的评估，一般推荐ACT>220 s时高度警惕出血风险，ACT>300 s应暂停ALSS治疗。ALSS治疗前可以根据病情输注血小板、血浆、凝血酶原复合物等可能有助于减少出血事件的发生。
"生物膜相容性"泛指血液与生物膜接触后发生的一切不良反应，包括对血小板和内皮细胞功能的影响。发生的主要机制为血与生物膜接触后，人体补体系统将识别生物膜为异物而激活多种细胞因子、补体系统，甚至引发全身性炎症反应，对机体造成严重损伤。生物膜过敏反应可以采用生物相容性高(聚砜膜和血仿膜)的滤器或透析器加以避免。
