评价干扰素治疗儿童病毒性心肌炎的临床疗效。
计算机检索PubMed、MEDLINE、Cochrane Controlled Trials Register、中国学术期刊网络出版总库CNKI(1979-2015)、万方医学数据库(1998-2015)、维普中文科技期刊全文数据库(1989-2015)中关于常规疗法联合干扰素(试验组)对比常规组(对照组)治疗小儿病毒性心肌炎的随机对照试验，对符合标准的随机对照试验进行Meta分析。
共有9篇符合条件文献入选，所有文献质量均较低。Meta分析结果显示，试验组疗效优于对照组，总效应Z＝5.96(P<0.001)，OR 4.07(95%CI 2.56～6.45)，两组差异有统计学意义；治疗结束时心肌酶谱及心律失常的好转率差异有统计学意义，分别为Z＝5.59(P<0.001)，OR 4.66(95%CI 2.72～8.00)和Z＝5.00(P<0.001)，OR 4.62(95%CI 2.54～8.42)；漏斗图分析结果显示发表偏倚的可能性较小。
病毒性心肌炎小儿患者在常规治疗基础上联合应用干扰素可有效改善患儿临床疗效及症状；尚需更多高质量研究进一步验证。
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病毒性心肌炎(viral myocarditis)是人体感染嗜心肌性病毒引起的心肌细胞坏死，常是扩张性心肌病及心源性猝死的病因[1]。年龄越小，患病率越高。临床表现复杂，大多数可以自愈，部分可以迁延而遗留各种心律失常、扩张性心肌病、心力衰竭等后遗症。常规治疗方面目前主要是给予大剂量维生素C、能量合剂、营养心肌、抗生素或抗病毒等治疗。目前，还没有特异性治疗病毒性心肌炎的疗法。干扰素是一种新的抗病毒治疗药物，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多重作用。多项研究证实干扰素治疗病毒性心肌炎取得较好的疗效。本研究收集了近年来以常规治疗联合干扰素治疗小儿病毒性心肌炎的随机对照试验，并对其疗效进行系统评价。
采用Cochrane系统评价方法：(1)研究类型：随机对照试验。(2)研究对象：临床诊断为病毒性心肌炎，以儿童为主。(3)干预措施：以常规治疗基础上联合干扰素为主；对照组采用常规治疗。(4)结局指标：治愈：症状、体征消失，心功能、心电图、心肌酶谱等恢复正常；有效：症状、体征、心功能、心电图、心肌酶谱等好转；无效：症状与体征无改善或病情恶化。
设计研究非RCT；数据不足的文献；重复发表的文献；实验研究非临床治疗性文献；综述、经验总结、个案报道等类型的文献。
以"干扰素"、"病毒性心肌炎"为中文关键词，以"interferon"、"viral myocarditis"为英文关键词检索PubMed、Cochrane Controlled Trials Register、中国学术期刊网络出版总库CNKI(1979年10月1日至2015年10月1日)、万方医学数据库(1998至2015年)、维普中文科技期刊全文数据库(1989至2015年)。
对所纳入文献进行资料提取，内容包括入选标准及样本量、分组、干预措施、疗程、研究对象疗效判定、结局指标等。
采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估表进行文献方法学质量评估[2]：(1)随机方法是否正确；(2)隐藏随机分配是否做到；(3)是否采用盲法；(4)有无失访或退出；(5)是否选择性报告；(6)其他偏倚。
采用Review Manager 5.2软件对资料进行Meta分析。计数资料用比值比(odds ratio，OR)作为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差值(weighted mean difference，WMD)作为疗效分析统计量，所有分析均计算95%CI，以α＝0.05为检验水准。采用χ2检验确定各试验异质性，I2<50%，认为多个同类研究有同质性，选用固定效应模型(fixed effect model)分析；反之，选用随机效应模型(random effect model)分析。利用漏斗图判断是否存在发表偏倚。
初步检出相关文献456篇，通过阅读标题和摘要，阅读原文并结合研究目的，最终纳入9篇RCTs，见图1。所有纳入的9个研究均为平行设计并设立了对照组，均为单中心研究。各研究的试验期(治疗及随访)时间为20 d～1年。共纳入研究人员547例。年龄以儿童为主，仅李胜林[3]和吴炳宏[4]研究中包括少数成年人。6篇文献进行了心电图心律失常评价且对总有效率进行比较。7篇进行了心肌酶谱评价，对疗效进行比较。2篇进行了免疫学评价且对疗效进行比较。
9篇RCTs均为中文文献，均未充分描述具体随机分组方法，均无随机方案是否隐藏及是否采用盲法等信息，均无退出或失访病例，基线资料比较均匀一致，所有文献质量均较低，纳入临床资料详见表1。
纳入研究一般情况
纳入研究一般情况
| 研究 | 治疗组(例) | 对照组(例) | 干预措施 | 疗程 | 观察指标 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有效数 | 总数 | 有效数 | 总数 | ||||
| 张素丽2006[5] | 28 | 32 | 17 | 27 | α干扰素＋常规治疗 | 18 d | 症状、心电图、心肌酶 |
| 杨培2013[6] | 20 | 23 | 16 | 23 | 干扰素α-1b＋常规治疗 | 14 d | 症状、体征、心电图 |
| 张凌2013[7] | 40 | 45 | 34 | 45 | 干扰素＋常规治疗＋丙种球蛋白 | 10 d | 症状、心电图 |
| 尉秀芹2015[8] | 13 | 18 | 7 | 15 | 干扰素＋常规治疗＋丙种球蛋白 | 10 d | 症状、体征、心电图 |
| 吴炳宏2000[4] | 33 | 40 | 11 | 20 | 干扰素＋常规治疗 | 30 d | 症状、体征、心动图、心肌酶 |
| 李胜林2011[3] | 37 | 40 | 25 | 40 | 干扰素＋复方丹参＋黄芪＋维生素C | 3周 | 症状、体征、心电图、心肌酶 |
| 崔淑范2003[9] | 35 | 36 | 22 | 30 | 干扰素α-2b＋常规治疗 | 10～20 d | 心电图、心肌酶 |
| 杨少锋2010[10] | 23 | 25 | 20 | 25 | 干扰素α-2a＋常规治疗 | 15 d | 症状、心电图、心肌酶、免疫学 |
| 李锋2008[11] | 25 | 28 | 23 | 35 | 干扰素α-2 a＋常规治疗 | 15 d | 症状、心电图、心肌酶、免疫学 |
9篇文献临床疗效的异质性检验结果显示，P＝0.94，I2＝0%，纳入文献具有同质性，故采用固定效应模型计算其合并统计量。Meta分析结果显示，治疗组287例中254例有效；对照组260例中175例有效。总效应Z＝5.96(P<0.001)，OR 4.07(95%CI 2.56～6.45)，两组差异有统计学意义。因此提示在常规治疗基础上联合干扰素治疗儿童病毒性心肌炎疗效优于常规治疗。各亚组间相似性较好，2周内治疗方案5个研究有同质性(P＝0.99)，OR 3.08(95%CI 1.65～5.77)；2～4周治疗方案3个研究有同质性(P＝0.64)，OR 6.57(95%CI 2.82～15.30)；大于4周(1个月)的治疗方案OR 3.86(95%CI 1.16～12.81)，见图2。
纳入文献中共有7篇研究报道了治疗结束后患者心肌酶谱(CK-MB)的变化结果，Meta分析结果显示在常规治疗基础上，联合干扰素治疗儿童病毒性心肌炎疗效优于常规治疗组Z＝5.59(P<0.001)，OR 4.66(95%CI 2.72～8.00)，见图3。
纳入研究中6篇报道了治疗后心律失常改善情况，Meta分析结果显示具有同质性，因此采用随机效应模型计算OR值，结果治疗组效果仍优于常规组Z＝5.00(P<0.001)，OR 4.62(95%CI 2.54～8.42)，见图4。
对于纳入的9项研究绘制漏斗图进行发表偏倚的评价，发现漏斗图对称尚可，提示所纳入的文献潜在发表偏倚度较小，见图5。
所纳入的研究中，仅1例研究[4]报道了不良反应如头晕、低热轻微，停药后消失，且异常反应在干预组与对照组间比较差异无统计学意义。其余报道均未见明显的不良反应发生。
本系统评价共纳入9个研究，研究质量均较低，虽采用了随机对照方法，但均未描述具体随机分组方法、分配方案是否隐藏，也未报道是否采用盲法。本研究对纳入的9个研究(n＝547)采用固定效应模型Meta分析结果显示，干扰素治疗组的疗效明显高于对照组[OR 4.07(95%CI 2.56～6.45)]，差异有统计学意义(P<0.001)，说明干扰素对病毒性心肌炎具有良好的治疗效果；由于用药方案纳入的研究数量太少，因此比较尚欠说服力。8篇文献均比较了患者的性别、年龄、病情程度等基线资料，结果均显示差异无统计学意义，组间有可比性。7篇研究报道了治疗结束后患者心肌酶谱(CK-MB)的变化结果(2篇未提及数据，1篇为心肌酶谱恢复正常时间)，OR 4.66(95%CI 2.72～8.00)；6篇报道了治疗后心律失常改善情况，OR 4.62(95%CI 2.54～8.42)；2篇报道了免疫学指标(CD4、CD8、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等)，均显示干扰素组疗效优于对照组。本研究分析了不同治疗方案对干扰素疗效的影响，结果显示，2周内治疗方案5个研究有同质性(P＝0.99)，OR 3.08(95%CI 1.65～5.77)；2～4周治疗方案3个研究有同质性(P＝0.64)，OR 6.57(95%CI 2.82～15.30)；大于4周(1个月)的治疗方案OR 3.86(95%CI 1.16～12.81)。表明干扰素组优于对照组，差异有统计学意义。本系统评价所纳入研究的治疗方案时间为10 d～1个月，结果提示2周、2～4周、大于4周(1个月)的干扰素治疗方案均可有效地治疗小儿病毒性心肌炎。
干扰素作为一种广谱抗病毒药物，其治疗病毒性心肌炎的机制可能为：抑制病毒的复制[12]；调节体液免疫和增强细胞免疫功能[13]；保护心肌免受病毒损伤[14]。通过所纳入文献的Meta分析，以临床疗效总有效率、心肌酶恢复正常的有效率及心电图(包括ST-T改变、心律失常等)恢复正常有效率等为治疗评价指标，临床疗效分析结果显示与对照组比较，干扰素治疗小儿病毒性心肌炎的疗效更加显著，总OR 3.24(95%CI 2.10～4.99)，差异有统计学意义。且在安全剂量内的干扰素无明显毒副作用，用药方便，治疗效果满意。
本评价的结果提示：2周、2～4周、大于4周(1个月)的方案治疗病毒性心肌炎均有效，但就成本-疗效考虑2～4周治疗方案更为合理。然而，所纳入的文献大部分未提及心功能分级，因此很难分析不同程度的心肌炎疗效，这可能成为临床有效率的一个混杂因素。此外，作为针对儿童疾病的治疗药物，除疗效以外，其临床安全性也是需要格外加以关注的因素。干扰素α1b的基因来源于中国人脐血白细胞，在国内儿科领域广泛应用20余年，疗效确切，不良反应低于其他干扰素亚型[15]。但本研究纳入的样本量较少，很难在不同的干扰素亚型之间进行深入分析，对于Meta分析来说仍需进一步扩大研究。
(1)所纳入的研究均为中文文献，未发现其他语种的研究；(2)各方案纳入研究样本量及各方案研究数量太少；(3)所纳入文献的试验质量均较低，仍需大量较高质量的研究；(4)所纳入研究绝大部分为儿童，仅包括少数成年人，因此对于干扰素治疗成人病毒性心肌炎的疗效仍需大量研究证据支持。
综上所述，干扰素用于治疗儿童病毒性心肌炎有一定临床疗效，但由于纳入研究数量、质量及样本量的局限，仍需更多高质量研究进一步验证。
