难治性癫痫持续状态是指尽管用了足量的一线及二线抗癫痫药物仍然不能控制发作的情况，是儿童神经系统急重症，有较高的病死率。多数意见推荐静脉注射麻醉药物治疗难治性癫痫持续状态，以达到全面控制发作，治疗性昏迷及脑电爆发抑制。然而，对于最佳麻醉药物及麻醉深度并无一致意见，持续静脉麻醉诱导昏迷所带来的风险收益比也不十分清楚，麻醉剂治疗难治性癫痫持续状态仍需谨慎。本文介绍了治疗儿童难治性癫痫持续状态常用的静脉麻醉药物，也探讨了临床应用麻醉剂的合理性及争议。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，RSE)是指足够剂量的初始抗癫痫药物(anti-epileptic drugs，AEDs)，如苯二氮卓类药物后续另一种AEDs(如苯妥英、丙戊酸钠、左乙拉西坦等)仍无法终止的癫痫持续发作和(或)脑电图持续癫痫放电[1]。无论在神经内科、神经外科、急诊科还是重症医学科，RSE都是危及生命的急危重症。有数据显示，10%～40%儿童癫痫持续状态(status epilepticus，SE)会发展成为RSE，儿童RSE病死率是13%～30%，33%～50%存活者遗留神经系统后遗症[2]。
多数专家建议，对RSE使用静脉麻醉药物(intravenous anesthetic drugs，IVADs)，如硫喷妥钠、咪达唑仑及大剂量苯巴比妥，以达到发作全面控制、诱导性昏迷及脑电爆发抑制的目的。然而，并没有一致的意见推荐控制癫痫发作的最佳药物及镇静程度，而且持续输入IVADs诱导昏迷所获得的风险收益比也并不清楚。美国神经重症学会强调了IVADs的作用，但缺乏强有力的研究证据支持[1]，欧洲神经病学会联合会则指出需要进一步的研究[3]。而最近，多个关于麻醉剂治疗RSE的研究结果令人不安，积极的全身麻醉反而会伴随不良预后[4,5,6]。以上这些结论提示麻醉剂在RSE的使用仍有很多不确定性。本文旨在重新审视麻醉剂在处理RSE时的益处和争议，探讨临床实践中如何更谨慎地应用麻醉剂，以达到改善RSE预后的目的。
麻醉剂治疗RSE的主要理由在于其能有效地阻滞脑电活动并终止癫痫发作。传统的AEDs往往对RSE效果不良，RSE的预后不仅与病因有关，还与SE的持续时间相关[7]，如发作超过1 h，体内环境的稳定性被破坏，将引发中枢神经系统不可逆损害，而且有极大的风险出现心律失常、肺水肿、高热及横纹肌溶解等严重并发症[8]，积极地终止RSE会伴有更好的预后[9]。2012年，美国神经重症学会"癫痫持续状态评估与处理指南"推荐：临床和(或)脑电图癫痫发作5 min以上开始SE初始治疗；1 h发作仍未终止，开始麻醉剂治疗。而中国的一项研究显示：SE患者初始治疗时间平均218 h，大约9 d[10]，明显长于相关指南推荐意见[11,12]。因此，延长SE初始治疗时间，启动麻醉剂治疗过晚，是与SE初始治疗剂量不足并存的另一导致SE转变为RSE的重要因素，可导致后续RSE治疗困难和不良预后[13,14]。
基于这些研究，一旦SE初始治疗失败，RSE诊断成立，即意味着对经典抗癫痫药物的治疗无效，必须即刻开始麻醉药物治疗以强制性地快速终止发作，是获得良好预后的关键因素。
咪达唑仑是短效苯二氮卓类药物。初始剂量0.2 mg/kg，然后以0.05～2 mg/(kg·h)泵维以达到临床或脑电图的发作抑制，或者EEG爆发抑制。高剂量输注，最大到200 μg/(kg·min)[12 mg/(kg·h)]，会导致严重高氯血症、代谢性酸中毒及循环衰竭。实际上，持续输注咪达唑仑治疗RSE时，很少需要血管活性药物支持。咪达唑仑的高效性、快速控制发作及相对良好的血流动力学特点都支持其作为治疗RSE的初始药物。
如果输注咪达唑仑仍不能中止发作，在PICU中需考虑其他药物。戊巴比妥穿透神经系统迅速，允许快速输注获得脑电爆发抑制。其作用机制为提高抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)含量，抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体及改变氯、钾和钙离子通道，多种机制解释了RSE时苯二氮卓类耐药而戊巴比妥的有效性[15]。戊巴比妥能降低中枢氧代谢率、脑血流及颅内压，对于脑水肿患者有益。抛开其药物代谢动力学及呼吸循环方面的不良反应，戊巴比妥在儿童是可靠的中止RSE的药物。初始剂量5～25 mg/kg(如需要可以再重复5～10 mg/kg)，后0.5～5 mg/(kg·h)维持以控制发作或脑电爆发抑制。需要注意的是，如果应用咪达唑仑或戊巴比妥后发作仍持续，需要追加剂量来快速增加药物水平终止发作。单纯增加输注速率而不追加负荷剂量则很难快速有效地增加药物水平，达不到迅速终止发作的目的。国内目前没有戊巴比妥制剂，替代药物苯巴比妥由于国产注射剂未标注可用于静脉注射，故没有用于RSE的推荐静脉注射剂量，而癫痫持续状态时的常规剂量，15～20 mg/kg肌注，24 h后予维持量3～6 mg/(kg·d)，难以达到脑电爆发抑制的目的，限制了苯巴比妥在RSE中的应用。
其作用机制主要是通过与GABA受体结合，增强GABA诱导的氯电流，从而产生镇静、抗惊厥作用。可以快速中止发作并诱导脑电爆发抑制。清除半衰期短，麻醉后能快速恢复是其主要优势。然而长时间输注作为麻醉治疗可产生严重的丙泊酚输注综合征(Propofol infusion syndrome)，其临床特征包括代谢性酸中毒、乳酸性酸中毒、横纹肌溶解症、高钾血症、高脂血症、心动过缓、心功能不全和肾衰竭。这些并发症限制了丙泊酚在儿童的应用。儿童持续输注不超过5 mg/(kg·h)，且应<48 h，同时应避免与糖皮质激素和儿茶酚胺类药物合用，否则会促进丙泊酚输注综合征发生。基于上述原因，多数国家并不推荐持续输注丙泊酚治疗儿童尤其是婴幼儿RSE。
长时间的癫痫发作会伴随着对GABA激动剂的敏感性下降，但是对NMDA受体拮抗剂例外。氯胺酮是非竞争性NMDA受体拮抗剂，在依赖GABA发挥作用的麻醉剂无效时，在RSE后期添加氯胺酮可能有效。氯胺酮不同于其他麻醉剂，没有心肺功能的抑制，但有致幻觉的不良反应。一些人群尽量避免应用此药，如新生儿、未控制的高血压及颅高压患者。Raj等[16]建议儿科应用氯胺酮治疗RSE的用法：静脉负荷量1.5 mg/kg，然后0.01～0.05 mg/(kg·h)维持用药。
对持续静脉输入麻醉剂无效的RSE，吸入呼气末浓度1.2%～5%的异氟烷与地氟醚可以在数分钟内终止癫痫发作并获得EEG爆发抑制[17]。吸入麻醉剂的作用机制尚不明确，可能与GABA、烟碱、氨基乙酸等多种受体及钾离子通道的参与有关。异氟烷与地氟醚毒性均很低，不良反应少而且轻，但过量仍可引起呼吸、循环衰竭。使用吸入麻醉剂的主要局限性是难以在ICU病房常规使用，且由于吸入麻醉剂难以维持持续的治疗，一旦停止，癫痫发作复发率较高。考虑到持续雾化吸入药物治疗所带来的技术困难、较少的临床经验及神经毒性的报道，吸入麻醉剂只是用于部分选择性的病例，当常用静脉麻醉剂无效或出现严重不良反应时，才考虑应用。
IVADs发挥强大终止RSE作用的同时，也带来了诸多不良反应。因此患儿应用IVADs由于以下重要问题而需要在重症监护的管理下使用：(1)气道保护及机械通气以维持合适的氧合及通气；(2)需要建立中心静脉、动脉管路，以便于频繁的实验室检查，当出现低血压时需要升压药及正性肌力药物；(3)由于大剂量的镇静及麻醉药物可减弱机体的寒战反应及内源性体温调节功能，需要严密的体温监测和管理；(4)评估可能出现的乳酸酸中毒、贫血、血小板减少症及脏器功能障碍(如急性肝功能或肾功能损伤)；(5)留置导管继发导管相关感染(如中心静脉导管、气管插管及导尿管)。
无论动物还是临床试验都支持在SE中联合应用IVADs。Cook等[18]亦发现IVADs联合应用已经较普遍的用于SE及RSE的临床治疗。麻醉剂联用具有诸多优势，首先，不同药物联用可以作用于不同的神经递质，整合各自优势，发挥更好的效果。其次，药物联用可以发挥更强大的抗癫痫作用，缩短SE持续时间，减轻脑损害。另外，联合用药可以减少各种麻醉剂的剂量，降低其不良反应。比如咪唑安定单用对于SE及RSE儿童经常出现耐受情况，序贯加用其他IVADs会更具优势。研究发现随着癫痫反复发作及SE时间的延长，突触后膜GABA受体活性逐渐下降，而NMDA受体活性逐渐上升[19]。氯胺酮联合其他IVADs已经用于临床。总之，麻醉剂的联合使用还在探索之中，联合用药是否会带来不良预后仍需要更多前瞻性的研究。
有研究证实，即便经过规范的麻醉药物治疗，无论传统的麻醉药物(戊巴比妥或硫喷妥钠)，还是新型的麻醉药物(咪达唑仑或丙泊酚)，仍有28.5%～65.2%的RSE不能早期(<48 h)中止[20,21]，18%～26%的RSE不能最终中止[14,21]，甚至发展成为"恶性癫痫持续状态"(足量或超剂量麻醉药物应用>5 d，脑电图已达到爆发抑制，仍不能有效控制惊厥)[22]。其机制可能在于频繁癫痫发作和神经元丢失时，脑神经环路发生重构，包括突触效能改变、现有连接丢失以及新的连接生成，从而永久地改变癫痫易患性，最终导致RSE难以控制。另外原发疾病是否得到有效控制也是影响RSE能否终止发作的重要原因，比如病毒性脑炎、缺氧缺血性脑病、静脉窦血栓和脑肿瘤等。因此，RSE麻醉剂早期强化治疗的同时，应重视原发病治疗，病因治疗更需突破，炎性反应的控制、脑水肿消退、脑血流恢复以及病灶清除等均需迅速而有效。
治疗RSE的最佳药物应最快发挥激动GABA受体及拮抗NMDA受体活性的作用，具有较短的清除半衰期及较少的风险度。Wilkes和Tasker[23]对咪达唑仑或其他麻醉剂持续输注强化治疗儿童RSE的文献进行系统性回顾，发现有关儿童RSE强化治疗的研究数据质量并不高，但仍然显示了治疗策略的次序：早期采用咪达唑仑，然后是巴比妥类，最后尝试其他麻醉类药物治疗。从目前可获得的数据来看，并没有证据显示某种麻醉剂比其他麻醉剂能更有效地处理RSE。麻醉剂单用或联合应用在预后方面也无显著性的差异[24]。因此，基于目前的研究和经验，对于RSE患者需要何种麻醉剂、麻醉剂的剂量及干预时机需要重症监护及神经专科医生的综合判断及经验。
处理RSE的目标是终止一切临床及脑电的癫痫发作活动，IVADs应以最小的必需剂量以获得稳定的脑电爆发抑制并避免血流动力学不稳定等不良事件发生。获得脑电爆发抑制的原理是深度抑制脑电活动，产生脑保护效果，打断发作再循环，从而在减少AEDs前降低复发机率。由于镇静药物的影响，ICU医生不应单从临床体征上去评估发作控制与否，RSE的处理应以持续脑电监测为指导。RSE麻醉药物疗效不理想时，可以根据脑电图监测结果，增加其他治疗方法(如低温疗法、手术等)，在RSE有效控制后，也可为过渡治疗(静脉过渡到口服用药)提供依据。因此持续脑电监测并指导麻醉管理是处理RSE所必需的。与只是简单地降低癫痫发作频率相比，发病初始就接受更积极的麻醉剂治疗并获得EEG背景抑制者，再发作的机率显著降低[20]。现有的指南推荐以脑电爆发抑制为目标的更积极的麻醉治疗以持续控制发作[1,3]。
EEG爆发抑制持续时间及间隔并无明确推荐，一般的方法是，一旦发作控制并获得脑电爆发抑制，建议药物减量前维持爆发抑制模式至少24～48 h[1]。如果药物减量时再发作，需要再次恢复爆发抑制并至少持续48 h。突然撤离麻醉剂会导致再发作，因此撤药应缓慢，至少超过24 h。美国波士顿儿童医院的经验是维持爆发抑制48 h，然后24 h内减轻麻醉深度。如果再发作，需要再次麻醉并增加麻醉的重复周期，大约3～5 d[25]。对于麻醉重复循环的数量和时间并没有限制，但是应当确定治疗目标转换节点是全面惊厥控制到可接受的部分惊厥发作，这涉及重症医学科、神经科及麻醉科等多学科协作。
尽管最近的指南推荐麻醉剂治疗目标是癫痫发作的临床控制及脑电爆发抑制[1,3]，但脑电爆发抑制和临床预后关系的证据较少，只有较少的临床数据显示积极的脑电抑制可伴有较少的癫痫复发及更好的预后[26]。相反，最近的回顾性研究显示，用药达到脑电爆发抑制或等电位背景抑制与RSE的不良预后相关[27]。来自韩国的一项研究显示，RSE时诱导昏迷对病死率和预后并无影响，反而会增加住院时间[28]。因此RSE给予什么样的麻醉深度仍不确定，需要更多前瞻性的研究。
尽管麻醉剂用于治疗RSE有一定的理由，但是否RSE患者需要立即积极地给予全身麻醉也出现争议。最近几个成人研究引起了人们对于应用IVADs治疗RSE安全性的关注。一项126例ICU癫痫持续状态患者研究分析显示，接受IVADs治疗者伴有不良神经功能预后及死亡[4]。然而，该研究缺乏对重要混杂因素(如患者的合并症、严重程度及癫痫持续状态的持续时间)的调整而影响了对结果的解释。另一项来自瑞士Sutter等[5]的研究发现，调整重要混杂因素之后，使用IVADs的SE患者具有较高的感染比例及死亡风险。最近的一项研究显示，467例SE患者给予IVADs治疗，结果IVADs诱导昏迷组较非昏迷组有更长的住院时间、更高的感染率及病死率[6]。尽管这些研究存在某些缺陷，比如单中心、回顾性分析、非随机分配患者，特别是接受IVADs的患者可能病情更重，因此伴有更差预后等因素影响。但上述研究均显示了IVADs对于SE患者病程及预后的不良影响，应引起我们足够的重视。
必须强调的是，由于麻醉剂能有效地保护RSE患者免于脑损害及生命威胁的状况，早期应用麻醉剂强化治疗RSE仍是必需的。由于麻醉药物对RSE患者不良反应的证据较少，还不足以改变目前的治疗模式。对于RSE，选用何种麻醉剂及最佳剂量，最适合的脑电图目标，最优的麻醉深度，我们仍然充满疑问。因此，迫切需要更多的前瞻性研究来改善RSE的麻醉管理，临床医师应密切关注相关研究结果，认真权衡IVADs用于RSE的利弊，针对患者给予个体化的最佳治疗。
