加温湿化高流量经鼻导管氧疗(heated humidified high flow nasal cannula oxygen therapy，HFNC)具有改善呼吸做功，产生呼吸末正压效应，操作简单，患者耐受性优良，安全性高的特点。目前已经广泛用于新生儿相关的呼吸支持治疗，但缺乏在婴幼儿和儿童的广泛使用和研究。从HFNC作用机制及儿科生理学角度看，适合用于婴儿病毒性毛细支气管炎、儿童肺炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征以及拔管后呼吸支持治疗。HFNC应该成为儿科首选的常规氧疗模式。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
近10年来随着加温、湿化技术的发展，加温湿化高流量经鼻导管氧疗(heated humidified high flow nasal cannula oxygen therapy，HFNC)这一新型的无创辅助通气方式在儿科治疗呼吸性疾病中逐渐受到关注。HFNC相对于经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)来说更为微创，患者的舒适度更好，护理人员操作简易。尽管HFNC理念已逐渐被临床医师广泛接受，但在我国尚缺乏相关指南指导其临床的广泛应用。本文通过对HFNC的作用机制，以及在新生儿、婴儿和儿童的临床应用方面的相关证据进行综述，为临床应用提供参考和帮助。
HFNC通过空氧混合装置可提供精确的氧浓度(21%～100%)，经加温后达37 ℃、湿化后相对湿度达100%、提供的气体流量高于患者本身呼吸流量的一种呼吸支持装置[1]。在新生儿中发病率、病死率很高的呼吸系统疾病，HFNC治疗已逐渐替代nCPAP。除此之外，HFNC在年长儿及儿童中的应用和安全性证据逐渐增多[2,3,4]，尤其是病毒性呼吸道感染。
高流量至今没有明确的定义，在婴幼儿中，氧气或空氧混合气体流量大于2 L/min被定义为高流量[5]，2016年更新的Cochrane系统综述将其定义为流量大于10 L/min[6]；也有一些学者建议根据患儿体重来确定，如大于2 L/(min·kg)定义为高流量；而在儿童，高流量一般指>6 L/min[1]。
干冷的气体刺激鼻腔黏膜，导致气道保护性收缩，气道阻力增加，肺顺应性下降。另一方面，未经加温加湿的高流量氧疗会导致鼻腔干燥、鼻腔黏膜损伤、增加患者不适感及感染几率，出现支气管痉挛等并发症[2]。加温湿化增加吸氧舒适度，改善黏膜纤毛功能，增加黏液清除，预防肺不张。
呼吸道在正常生理状态下可以通过鼻气道将吸入的空气加热到体温37 ℃左右，湿化后相对湿度达到100%[7]。参与这一功能的许多因素尚不清楚，但可以确定的是，这一气体调节过程会消耗较多能量。如：室温为21 ℃，相对湿度50%(含有9 mg H2O/L)。那么鼻气道需要将吸入气体提高16 ℃，且将35 mg水蒸发，总共需要能量105.5 J(26 Cal)。如果一个成年人的潮气量为500 ml，频率为12次/min，那么气体调节就需要156 Cal/min，这里面还不包括生成黏液、气体移动的能量消耗。HFNC将吸入气体加温加湿后可以减少鼻气道进行气体调节的能量代谢消耗，从而降低氧耗、减少CO2产生。另外，Holleman-Duray等[8]研究HFNC的有效性及安全性的同时，意外地发现HFNC组患儿体重增长较nCPAP组患儿好，考虑可能与HFNC减少气道能量消耗有关。HFNC在气体吸入前进行了预处理，这笔消耗可以避免。
在吸气相的初始阶段，鼻咽部的生理死腔充满了呼气末富含CO2的气体，降低了肺换气效率。HFNC可以提供大于患者吸气峰流量的含O2高的高速气体，冲刷鼻咽部的死腔，吸入的气体中含有更多的O2，改善肺泡通气，促进CO2排出[7,9]，避免上次呼出气体的重新吸入。新生儿的死腔体积约为3 ml/kg，直到6岁左右才接近成人水平0.8 ml/kg，故儿童的鼻咽部死腔比例约是成人的2～3倍。因此，年龄越小，死腔比例越大，HFNC对改善氧合、清除CO2的效果越好[7]。
Möller等[10]使用了两个上气道模型来验证HFNC是否能达到清除死腔的作用。一个是简单的管道模型，由一个喷嘴来模拟鼻阀区，连接到一个圆柱形管来模拟鼻腔。另外一个是在健康志愿者的CT扫描图像的基础上，模拟具有解剖学代表性的上气道模型。将示踪气体填充在两个上气道模型后，用O2光谱和81 mkr气体放射性γ相机成像测定CO2的清除速度。结果显示CO2的清除率与HFNC流量大小呈正相关，且管道模型的清除速度稍快于解剖模型。从而证实HFNC具有冲刷死腔，促进CO2排出这一生理学作用。
鼻咽腔提供较大的表面积来加温湿化吸入气体，鼻咽腔与气体、气体内部之间的摩擦构成了上气道近50%的阻力。吸气时，鼻咽腔扩大，表面积增加，阻力增加。HFNC则可以提供大于等于患者吸气峰流速的气体，从而降低上呼吸道阻力，减少呼吸做功[7]。同时HFNC对抗鼻咽部正常自主呼吸时的塌陷，帮助降低上气道的阻力。另一方面，Pham等[11]在研究中证实，HFNC[流量2 L/(kg·min)]可以通过卸载膈肌的电活动，减少胸腹矛盾运动，从而减少呼吸做功。
nCPAP可以提供持续的气道正压，这对于肺泡复张起到非常重要的作用[1]，HFNC也可以在肺部产生类似于nCPAP的气道压力，所以针对HFNC产生的不可预知的压力研究逐渐增多。众多学者在一系列小型观察性、交叉性、动物和体外研究中，用不同的方法估算肺内压力，得出了不尽相同的结果。关于漏气和压力的相关性，Kubicka等[12]研究指出在开口状态不能产生压力；而Wilkinson等[13]指出只有流量和体重对压力产生很重要，是否开口并不是决定因素。Sivieri等[14]在体外模型中证实在闭口状态下可以产生非常高的气道压。同样的气体流量条件下有研究称会产生非常高的危险压力[15]，但又有研究认为产生的压力比通常nCPAP设置的压力低很多[16,17]。Collins等[17]对不同厂家及品牌的HFNC装置产生的压力做了比较：流量≤6 L/min时，Vapotherm和Optiflow产生的压力无明显差异，且压力大小与流量大小呈线性关系。流量>6 L/min时，Vapotherm产生的压力较Optiflow高(4.8比4.2 cmH2O，1 cmH2O＝0.098 kPa)，这一差异可能与Optiflow具有独特的限压阀有关。
HFNC产生的气道压力同样受鼻导管大小的影响。在一般情况下，鼻导管外径2.4 mm适用于早产儿、新生儿，外径2.4～3.7 mm适用于婴幼儿和儿童患者[18]。Volsko等[19]模拟了一个1 kg新生儿的肺模型，选择了适用于早产儿、婴幼儿、儿童等不同大小的鼻导管，发现HFNC流量在2～6 L/min时产生的最大压力均仅为2 cmH2O，无临床意义。Sivieri等[14]使用体外模型在HFNC不同的流量、不同的鼻导管直径/鼻孔直径的比例下测量气道压力，发现气道压力随着流量增加、鼻导管/鼻孔直径比例增大而升高。因此，在使用HFNC治疗患儿时，必须根据患儿鼻孔内径大小选择合适的鼻导管，保持鼻孔在漏气状态。Vapotherm和Optiflow两个品牌的装置均提出HFNC应该是一个开放的系统，鼻导管不能完全堵塞鼻孔。并且Vapotherm建议鼻导管直径不应超过鼻孔内径的一半。但同时临床医生还应该意识到，体积较小的婴儿与体积较大的婴儿相比，可能需要较低的气体流量来达到同样的气道压力。
综上所述，尽管HFNC能够提供气道正压并且其治疗作用在一些研究中得到了证实，但其产生的压力大小受到众多因素影响：测量方法不同、压力监测点不同(口、咽喉、食道、气管)、患儿胎龄、体重不同、气道解剖个体差异、流量不同、使用鼻导管大小不同等，并且，压力的不可控性使得HFNC的安全性还有待进一步研究。同时还需要关注的是，一部分装置未设有压力限制阀，尤其对于早产儿、低体重儿压力过高可能导致气胸等并发症也值得关注。
Yoder等[20]进行了一项关于新生儿HFNC与nCPAP疗效及安全性的前瞻性、随机非盲对照研究，在生后需要无创性呼吸支持或拔管后支持的432例胎龄28～42周的新生儿被随机分为HFNC组(根据体重大小，流量3～5 L/min不等)或nCPAP组(5～6 cmH2O)。实验结果显示，72 h内需要气管插管率两组间无显著差异(10.8%比8.2%，P＝0.334)；虽然HFNC组呼吸支持的时间较nCPAP组长(平均4 d比2 d，P<0.01)，但两组患儿氧暴露时间、支气管肺发育不良(BPD)发病率均无明显差异。
Ciuffini等[21]对177例胎龄29～36周、出生后有轻中度呼吸窘迫的早产儿进行了一项单中心研究，婴儿被随机分为HFNC组(4～6 L/min)、nCPAP组(4～6 cmH2O)，根据预先设定的标准，主要统计指标是72 h内需要气管插管者，两组患儿的气管插管率比较差异无统计学意义(HFNC组13%比nCPAP组5%，P＝0.11)。
Manley和Owen[22]对以上实验结果的数据进行了Meta分析，证实其实验结果是可信的，HFNC组和nCPAP组之间无明显差异，证实HFNC与nCPAP在治疗早产儿呼吸支持方面疗效是相当的。
近年国内也有学者将80例诊断为早产儿原发性呼吸暂停的极低出生体重儿随机分为HFNC组(39例)和nCPAP组(41例)，在给予不同模式呼吸支持的同时两组患儿均给予咖啡因治疗，结果显示两组患儿无创辅助通气时间、氧暴露时间差异均无统计学意义，但HFNC组腹胀及鼻损伤的发生率明显减少，且有利于患儿的体重恢复，营养状况的改善以及尽早达到全肠道喂养[23]。
一系列研究已证实在新生儿拔管后使用HFNC作为呼吸支持与nCPAP一样是有效的。Campbell等[24]对40例平均胎龄27周、出生体重≤1 250 g呼吸机通气后拔管的早产儿进行了一项单中心研究，随机分为HF组[湿化后，未加热，流量(L/min)＝0.92＋0.68×患儿体重(kg)]和nCPAP组(5～6 cmH2O)。结果显示HF组较nCPAP组再次插管率高(HF组12/20比nCPAP组3/20，P＝0.003)，而且HF组呼吸暂停、心动过缓发生率更高。这一结果可能与该试验使用较低流量及气体未加热有关。
Collins等[25]在澳大利亚进行的一项单中心研究，将132例胎龄<32周的早产儿作为研究对象，随机分配接受HFNC治疗(8 L/min)和nCPAP治疗(7～8 cmH2O)，7 d内HFNC治疗组中有22%的患儿、nCPAP组有34%的患儿再次插管，差异不具有统计学意义(P＝0.14)；两组间BPD发生率、气胸或其他并发症的发生率也无明显差异；而HFNC治疗组显著降低鼻外伤的严重程度(P<0.001)。
我国河北省12家三级医院新生儿重症监护病房组成HHHFNC研究协作组，采用前瞻性临床随机对照方法，在2012年12月至2013年5月间纳入研究对象255例，HHHFNC在预防机械通气患儿拔管失败效果与nCPAP相当，且未增加院内病死率及BPD、肺气漏发生率[26]。
2016年Wilkinson等[6]对Cochrane、PUBMED、EMBASE和CINAHL等多个数据库进行检索，筛选出15项研究纳入审查，在早产儿防止治疗失败、死亡和慢性肺部疾病方面，HFNC的有效性与其他形式的呼吸支持方法无明显差异。多项证据已证实HFNC作为拔管后的呼吸支持方式是有效的，并且与nCPAP相比，HFNC可以减少鼻外伤、气胸等相关并发症的发生。
Miller和Dowd[27]还对不同厂家的HFNC装置(Vapotherm和费雪派克生产的OptiflowTM)进行了比较，40例胎龄26～29周的拔管后早产儿被随机分为两组，均使用6 L/min流量，72 h内再次插管率分别为18%、9%，差异不具有统计学意义。
综上，在早产儿拔管后呼吸支持治疗方面，大部分的研究结果提示HFNC与nCPAP无显著差异。
HFNC被认为是一种"温和"形式的nCPAP，已被用于治疗早产儿从nCPAP撤机后BPD的恢复阶段。HFNC可提供长期的无创呼吸支持，以及支持更小的鼻塞和简单的接口，从而方便父母与孩子的亲情沟通以及良好的经口喂养。关于nCPAP撤机后使用HFNC的随机研究结论是相冲突的，这可能系临床操作规程不同导致。Abdel-Hady等[28]在埃及进行了一项单中心、随机开放式的对照研究，结果显示，HFNC组与非HFNC组比较，氧暴露时间(平均14 d比5 d，P<0.001)及呼吸支持时间(18 d比10.5 d，P＝0.03)明显延长。而来自伊朗的另一项设计相似的单中心随机研究得出的结论则完全相反。Badiee等[29]研究结果显示，HFNC组氧暴露时间明显短于非HFNC组(平均20.6 h比49.6 h，P<0.001)，而且住院时间明显缩短(平均11.3 d比14.8 d，P＝0.04)；两组间BPD的发病率无明显差异。到目前为止，早产儿从nCPAP是否可以转换为其他呼吸支持方式，或者是否延长nCPAP使用时间仍然存在争议，有待于更多的研究证实。
病毒性毛细支气管炎是2岁以下婴幼儿下呼吸道感染的常见原因，往往需要住院治疗。由于没有具体的药物治疗，监测和呼吸支持是其主要治疗手段。近年来，HFNC越来越多的应用于治疗病毒性毛细支气管炎。McKiernan等[3]研究结果显示，HFNC-A组只有9%的患儿需要气管插管，与HFNC-NA组23%的插管率相比明显减少(P＝0.043)；使用HFNC后呼吸频率(RR)明显下降，平均入住PICU时间从6 d下降到4 d。HFNC明显降低毛细支气管炎患儿的插管率，可能是通过降低RR、减少呼吸做功实现的。Milési等[30]试验结果显示，HFNC流量≥2 L/(kg·min)可产生有临床意义的PEEP，有助于改善呼吸做功。Bressan等[31]在意大利2011至2012年的毛细支气管炎高发季节进行了一项前瞻性观察性试验研究，结果显示：对中重度毛细支气管炎婴幼儿使用HFNC治疗是有效的，它可能通过降低ETCO2和RR从而达到改善氧合的作用。在婴幼儿急性病毒性毛细支气管炎治疗中nCPAP、HFNC二者之间的比较性研究还很少。Metge等[32]对HFNC和nCPAP治疗毛细支气管炎进行回顾性比较研究，比较PICU入住时间，前5 d每天测量PCO2、pH值、FiO2、SpO2，统计每天RR的均值，结果以上指标在两组间并未发现有明显差异。
综上，病毒性毛细支气管炎的主要病理生理过程表现为由于喘息和黏液堵塞，导致气道梗阻，气道阻力明显增加，肺动态顺应性降低，RR及呼吸做功增加。婴幼儿重症毛细支气管炎的呼吸做功可达健康婴儿的6倍。HFNC在吸气时可以提供大于等于患儿的吸气峰流速，使呼吸肌压力减轻，RR下降，同时气道正压可以扩张小气道，降低呼吸系统阻力，改善肺泡通气。
Chisti等[33]在孟加拉国国际腹泻疾病研究中心达卡医院进行了一项开放性的随机对照试验，评价nCPAP、低流量氧疗、高流量氧疗3种支持方式的差异。结果显示nCPAP组治疗失败率较低流量氧疗组明显减少(P＝0.002 6)；nCPAP组和高流量氧疗组二者间的治疗失败率无明显差异(P＝0.175)。Wing等[34]关于一系列急性呼吸道疾病的回顾性研究得出了不同的结论，不同时期内共有153例由于肺炎导致急性呼吸功能不全而接受HFNC治疗的患儿，但其气管插管率较未接受HFNC治疗组无明显差异。目前HFNC在治疗儿童肺炎方面的研究数据很少，尚且需要更多的临床证据及大规模的随机对照研究来证实HFNC在儿童肺炎中的有效性及安全性。
从生理学的角度来看，HFNC对哮喘患者似乎很有吸引力。在毛细支气管炎，nCPAP可减少因内源性PEEP导致的呼吸肌负担，另外加温湿化的气体也减少了因冷干气体引起的支气管收缩，在这两点上哮喘与其是相似的。因此从理论上讲，HFNC治疗哮喘应该有效。然而，应用HFNC治疗哮喘的相关研究和文献很少[4,35,36]，Mayfield等[36]认为，HR和RR的改善与HFNC开始治疗有关。对于HFNC治疗哮喘的证据不足，但仍建议使用HFNC治疗1 h后患儿呼吸急促或呼吸窘迫症状如无明显改善，则应立即改用nCPAP或者气管插管机械通气等其他呼吸支持方式。
Testa等[37]进行的一项单中心、前瞻性、非盲随机对照试验，研究HFNC对心脏术后拔管患儿PaCO2、PaO2的影响，试验对象为<18个月的心脏术后患儿。结果显示，与传统吸氧组比较，HFNC对心脏术后拔管患儿PaCO2无影响，但可以明显改善氧合，提高PaO2，未见明显不良反应及并发症。目前，拔管后HFNC呼吸支持方面仅根据医生的临床判断，使用也较为谨慎，而成人和新生儿应用和研究相对较多。随着经验的积累，应鼓励HFNC更多的用于婴幼儿和儿童，得到更多的关于HFNC应用的临床数据[38]。
关于HFNC在儿童ARDS方面的临床研究非常少。我国小儿急性肺损伤共识会议组在2015年《小儿急性呼吸窘迫综合征的无创性支持与通气》[39]中指出：HFNC对于儿童的呼吸系统疾病包括儿童ARDS来说是一种非常有前途的治疗方式。然而到目前为止，HFNC在治疗儿童ARDS方面的有效性仍然未知，需要进一步的研究来识别HFNC用于儿童ARDS治疗的临床适应证，而且HFNC尚未被证明疗效等同于无创性通气方式(non-invasive ventilation，NIV)。
Schlapbach等[40]在2014年首次报道了对2岁以下危重患儿在转运过程中使用HFNC的治疗效果进行了单中心的回顾性研究，总共有793例婴儿被院间转运，平均转运时间为1.4 h，平均距离为205公里。使用HFNC与气管插管通气显著降低具有相关性(OR 0.51，P＝0.032)；并且没有患儿在使用HFNC过程中需要气管插管，或出现气胸、心脏骤停。HFNC耐受性好，安全性较高。但由于该试验并不是随机对照研究，变量多，故需要更多随机对照研究来证实HFNC在危重患儿转运过程中是否降低气管插管率。
相比常规氧疗，HFNC最大的好处在于它提供了一个加热和加湿的流动空气，吸入氧浓度可以调节，舒适度及可耐受度更高，更容易被患者接受。与其他形式的NIV相比，皮肤损害、鼻黏膜损伤、鼻中隔损伤也更小[25]。然而，HFNC也存在自身的一些缺点及其可能出现一系列并发症。有学者报道了几例HFNC并发气漏综合征，可能系使用了不恰当的鼻导管阻塞鼻腔，以及每例患儿存在的个体差异导致气道压力的变化大，并且产生的压力不能测定和调节，导致其安全性不确定[14]。使用HFNC最大的危险与其他NIV一样，可能会延误需要气管插管机械通气患儿的病情，增加死亡风险。HFNC治疗失败气管插管大都发生在开始治疗后7～14 h，而其他形式的NIV，治疗失败通常发生在最初2 h内[35,41,42]，因此HFNC要求在监护力度较高的NICU或PICU内进行，保证在病情恶化时能早期识别。
笔者所在PICU使用HFNC的经验：(1)患儿出现呼吸困难或费力，无血气氧分压降低时就应尽早使用；(2)起始FiO2 0.6～0.8，按照2 L/(min·kg)提供流量，最大可耐受氧流量12～18 L/min；(3)使用半小时后，根据血气分析及SpO2水平调整FiO2；(4)病情好转，首先降低FiO2，降到0.3时，可以尝试停HFNC；(5)使用HFNC要严密监测生命体征，不耽误气管插管。(6)有创呼吸机治疗的患儿，拔管撤机后常规使用HFNC进行呼吸支持过渡。
虽然HFNC缺乏大规模的随机对照试验的支持，但其在儿科的应用越来越广泛，最近的一些研究表明，HFNC适应证也逐渐增多，除了已经被证实的婴儿毛细支气管炎外，也可安全有效地应用于更广泛的患儿年龄[34,35,36]。由于HFNC的操作简单性及患儿优良的耐受性，在临床应用上是非常具有吸引力的。但应强调的是，在临床应用中由于HFNC产生气道压力的不可控性，这种治疗应在急诊室或PICU内进行，以评估其有效性，严密监护并早期识别治疗失败的迹象，必要时尽早改为更合适患儿的呼吸支持系统。
