肠黏膜屏障损伤是危重患儿常见的病理生理过程，可造成细菌及内毒素移位、肠源性感染，甚至发生多器官功能衰竭。早期诊断肠黏膜屏障损害，积极纠正肠屏障功能障碍，选择适当的营养方式将有助于提高疗效，改善患儿预后。本文就危重患儿肠屏障功能障碍的概念、诊断方法及营养支持的进展等做一阐述。
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处理胃肠功能障碍已成为当代危重症综合治疗中的重点问题之一。而肠屏障功能障碍是胃肠功能障碍的重要组成部分。危重患儿常因各种原因导致肠屏障功能受损，引发肠功能衰竭，甚至多器官功能衰竭而危及生命。因此，认识和维护危重患儿的肠屏障功能至关重要，在积极治疗原发病基础上，选择适当的营养方式修复肠黏膜，保护肠道正常微生态环境，添加某些特殊营养要素等，有助于改善危重患儿的肠黏膜屏障功能及预后。
近60年来，对胃肠功能的认识不再局限于营养的消化与吸收，还包括了肠屏障功能。肠屏障是指肠道能防止肠腔内的有害物质如细菌或毒素穿过肠黏膜，进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和。一般将其归纳为四部分：(1)生物屏障即肠道内的常居菌群；(2)机械屏障即肠黏膜上皮；(3)免疫屏障即肠黏膜细胞的分泌性IgA、黏膜内及黏膜下各种免疫细胞、派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结等；(4)化学屏障即胃肠道分泌的消化液及各种消化酶、溶菌酶等。肠黏膜屏障使得正常肠道具有较为完善的功能隔离带，并形成一个动态的渗透性屏障，参与营养物质的选择性吸收，同时制止致病性抗原(肠腔内的细菌、有毒物质、食物抗原物质、致癌物质等)侵入，使机体内环境保持相对稳定，维持机体的正常生命活动[1]。
肠功能障碍的定义是"肠实质和(或)功能的损害，导致消化、吸收营养及屏障功能发生严重障碍"[2]。肠屏障功能障碍是指各种原因，如创伤、烧伤、休克和感染等，造成机体缺血、缺氧和循环障碍，使肠黏膜功能受损、萎缩、肠通透性增加或肠道菌群失调，从而导致细菌和(或)内毒素移位，并可诱发或加重全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，形成恶性循环。
目前危重患儿导致肠黏膜屏障损伤的具体机制仍不甚清楚，可能与肠黏膜缺血/再灌注损伤、肠黏膜应激性损伤、细胞因子与炎性介质的释放、肠道免疫功能失调、蛋白质缺乏、肠道菌群失调和肠蠕动减弱等因素有关。危重症或重症感染后，肠黏膜缺血再灌注损伤可通过释放氧自由基，促发脂质过氧化，增加细胞内游离钙水平，激活磷脂酶A2等途径进一步加重肠黏膜损伤。同时，重症感染后应激及全身炎症反应造成的高分解代谢、负氮平衡和肠道外营养可使肠道缺乏进行自身修复所必需的谷氨酰胺和短链脂肪酸，导致肠黏膜上皮细胞数量减少，更新速度减慢，肠道屏障完整性丧失，肠上皮渗透性增加，黏膜屏障功能进一步受损并导致胃肠功能衰竭。肠道是机体除体表以外隔绝外环境的主要屏障，又是机体内最大的细菌储源。肠屏障功能可因各种刺激而改变，使肠道免疫功能受到抑制，肠内菌群移位，内毒素、细菌、抗体介质等不断进入血液和淋巴液，导致多种炎症介质释放，最终发展为SIRS、MODS。
在MODS的发生中，肠道既是受损的"靶"器官，又是损伤的"激发"器官，是MODS的枢纽器官，是炎症介质的扩增器。越来越多的证据表明，危重患儿中胃肠功能障碍与不良预后密切相关[3,4]。处理胃肠功能障碍已成为当代危重症治疗的重中之重，而作为胃肠功能重要组成之一的肠屏障功能，又与肠黏膜功能、免疫功能、肠腔菌群、肠腔内营养等诸多因素相关，极大地影响着疾病的发生、发展和转归。研究显示，源自肠屏障功能障碍的肠源性感染和肠源性内毒素血症是MODS由可逆性阶段向不可逆阶段发展的关键因素[5]。因此，及时发现肠屏障功能障碍并施以干预措施对阻断疾病的恶性循环，促进疾病的恢复具有重要临床意义。
近年来，一些新的实验室检查技术的进步，使得肠屏障功能的评估不再局限于临床症状及体征。正常情况下，肠道黏膜对许多物质如大分子和中等大小的亲水性分子并不吸收或吸收量极少，但当肠道黏膜机械屏障功能受损时，这些物质通过肠道的量会增加，显示肠道通透性增高，因此，肠道通透性增高是肠道黏膜机械屏障功能受损的间接反映指标。目前，临床上采用乳果糖和甘露醇比值(L/M)和周围静脉内毒素测定来判断肠黏膜通透性的变化。血浆二胺氧化酶(diamine oxidase)是人类和所有哺乳动物肠黏膜上绒毛细胞中具有高度活性的细胞内酶，以空、回肠活性最高。血浆二胺氧化酶增高提示有肠屏障破坏。D-乳酸是细菌代谢、裂解的产物，肠缺血等原因致肠黏膜细胞损伤，细胞间紧密连接破坏，肠通透性增加后，肠中的D-乳酸经受损黏膜入血，故测定血中D-乳酸含量可反映肠黏膜损伤程度和肠通透性变化。尿24 h肠型脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein)含量测定是反映早期肠缺血的指标。另外，还可行血培养、腹水培养与常规检查、腹部X线平片、粪便球杆比例检查等辅助判断肠屏障功能。然而，这些都只能证实有肠黏膜细胞的损害，肠屏障有障碍，有细菌易位的可能，但不能直接证实有细菌易位，即使同时有菌血症，也仍不能肯定细菌来自肠道。
中华医学会消化病学分会建议将下述5项作为肠屏障功能障碍的主要诊断依据[6]：(1)患者存在可能导致肠屏障功能障碍的危重疾病。(2)在原发病基础上出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘或消化道出血、不能耐受食物等症状以及肠鸣音减弱或消失等体征(需要排除麻醉和药物引起的肠鸣音变化)。(3)血浆内毒素水平增高(ELISA法>55.34 EU/L)。(4)通透性增加(高效液相色谱分析L/M>0.178)或肠低灌注(尿液24 h肠型脂肪酸结合蛋白，ELISA法>17 ng)。(5)血、腹水培养细菌阳性而无其他明确的感染病灶。(1)＋(2)为诊断所必须条件，(1)＋(2)＋(3)＋(4)项或(1)＋(2)＋(5)项可基本确诊，具备(1)＋(2)＋(3)项可作为拟诊病例。
肠黏膜屏障功能障碍时，一方面机体出现代谢紊乱及营养素利用障碍，急需给予补充；另一方面由于多器官功能障碍，不能有效利用营养素及排出代谢产物，应避免过分补充。因此，临床上除积极有效地治疗休克、感染等引起肠功能障碍的原发疾病外，采用分阶段、个性化、联合生态免疫营养等综合营养支持治疗对肠道黏膜屏障功能损伤后的修复至关重要。
20世纪90年代，即有人提出重症患者早期给予肠内营养(enteral nutrition，EN)可改善结局，减少并发症的发生率[7]，此后加拿大重症疾病营养支持指南、美国肠外肠内营养协会/危重症协会、欧洲危重病医学会等无一不提出宜应用EEN[8,9,10]。所谓"早期"，是指危重患儿在接受医疗处理24～48 h后，呼吸、循环紊乱已经得到纠正，内环境已进入稳定状态时。一项Meta分析纳入了6个随机对照研究，研究24 h内给予ICU患儿EEN相对于24 h后开始EN对患儿临床结局的影响，认为EEN可降低ICU患儿的病死率[11]。为何EEN如此受到重视？因为近半世纪以来"肠屏障功能"与"肠微生态"得到广泛的研究和重视，EEN主要是为了防止肠屏障失功能的产生。
EN对肠黏膜的保护作用已为大量动物实验和临床研究所证实。EN与全肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)相比，可维持肠道相关淋巴组织的质量和功能，调控肠道炎性因子和胞内信号通路，起到维护黏膜免疫的作用[12]。EN还可通过分泌分泌性磷脂酶A2等抗菌肽，加强肠道固有免疫[13]。此外，EEN能激活肠碱性磷酸酶(intestinal alkaline phosphatase，IAP)的产生，IAP被发现具有特殊功能，除能调剂肠黏膜的渗透功能外，还能改善饥饿引起的肠屏障功能失功能和肠微生态[14]。更为重要的是，一项近期的临床试验显示，TPN降低了末端回肠的T细胞、IgA分泌细胞和成熟树突状细胞的数量，从而证实了动物研究的发现[15]。
人们常理解早期小量EN是为了保证患者能早期获得营养补充。Lallès[16]认为，EEN的作用可分为非营养作用和营养作用两部分。即非营养作用包含有作用于胃肠道的组织结构，肠道微生态，刺激生长因子、酶和激素等的产生，以及免疫和代谢作用；营养作用是提供营养物质，蛋白质、维生素和矿物质等。但动物实验证明，在给予需要量的20%时，即可达到维持肠黏膜细胞间的紧密连接蛋白、IAP的产生以及防止细菌移位[17,18]。文献中建议，在手术后的重症患者给予EEN时，常提及保护肠黏膜屏障作用所需营养量是患者营养需要量的1/4～1/3。美国危重症协会/肠外肠内营养协会成人重症患者营养支持疗法实践与评定指南认为，早期给予危重患者提供10～20 kal或10～30 ml/h的"滋养型"EN，能防止肠黏膜的萎缩，但并不能达到全量的EN支持疗法所取得的临床效果[9]。上述研究结果证明，EEN的主要目的是滋养黏膜、调整肠腔内环境、维护肠黏膜屏障，EEN的非营养作用要远大于其营养作用，这也是当前有关共识、指南中提出危重患者宜早期给予EN的依据。
在临床实践中，如果肠道有一定功能，应尽早即入院后24～48 h给予；如果患儿原本不存在营养不良，肠道不能应用时，肠外营养宜在5 d以后给予，即应激、内稳态稳定后给予。如果肠道仅有部分功能，可以选择合适的、利于患儿消化吸收的营养配方，积极利用肠道的部分功能。如果仅有一段肠道有功能，应选择合适的配方，建立恰当的EN途径，利用这段有功能的肠段进行营养支持。如欲减少肠内营养素对胰腺分泌的刺激作用，重症急性胰腺炎患者需将鼻胃空肠管的尖端放置在Treitz韧带以下至少20～30 cm处。而肠瘘患者接受EN时，需置管尖端绕过瘘口至瘘的远端。如果患者接受营养支持的治疗时间超过4周，需放置胃造口管或空肠造口管。
在营养支持过程中，EN的管理非常重要。EN治疗以渐进式、阶段式、交叉式推进为原则，即EN喂养的速度、浓度和供给量均需要从低到高逐渐调整，不足部分(包括能量、蛋白质、水和电解质等)继续由静脉途径补充。EN的早期，建议经喂养管采用恒速泵连续均匀12～24 h输注，可以增加肠屏障功能障碍患儿对EN的耐受性。具体应用方法参考表1。临床上常用的EN配方根据氮源不同，可分为要素营养(氨基酸剂型、短肽类制剂)和整蛋白营养制剂。整蛋白营养制剂刺激肠黏膜更新和修复的作用较肽类或纯氨基酸配方强，但整蛋白质配方要求肠道有完整的消化能力，这正是合并肠屏障功能障碍的危重患儿所缺乏的。故肠内营养初始阶段多给予要素营养，逐渐过渡到整蛋白营养制剂。需要注意的是，短肽或短肽＋氨基酸过渡到整蛋白营养期间，需要评价消化功能的恢复情况，浓度和流量的推进须交叉进行。
小儿肠内营养执行方法
小儿肠内营养执行方法
| 方式 | 年龄 | 初始剂量 | 增加剂量 | 营养目标 |
|---|---|---|---|---|
| 持续输注 | 0～12个月 | 1～2 ml/(kg·h) | 1～2 ml/kg，每2～8小时1次 | 6 ml/(kg·h) |
| 1～6岁 | 1 ml/(kg·h) | 1 ml/(kg·h)，每2～8小时1次 | 4～6 ml/(kg·h) | |
| >7岁 | 25 ml/h | 2～4 ml/kg，每2～8小时1次 | 100～150 ml/h | |
| 间断输注 | 0～12个月 | 5～10 ml/kg，每2～3小时1次 | 每次1～2 ml/kg | 20～30 ml/kg，每4～5小时1次 |
| 1～6岁 | 8～10 ml/kg，每3～4小时1次 | 每次30～45 ml | 15～20 ml/kg，每4～5小时1次 | |
| >7岁 | 90～120 ml/h，每4～5小时1次 | 每次60～90 ml | 300～500 ml，每4～5小时1次 |
EEN对于危重患儿意义重大。长时间TPN虽然可提供足量的能量及氮源，但因缺乏肠道黏膜修复代谢所需的营养基质和缺乏食物对消化系统的刺激，不可避免地引起肠道黏膜受损。为维护重症患儿的肠屏障功能，能接受EN尽量采用EEN或部分EN；不得不进行TPN时，应充分考虑到肠屏障的维护，并尽量缩短TPN的时间。
危重患儿存在程度不一的高分解代谢、免疫反应失衡以及器官功能障碍，EEN对于维护肠屏障功能障碍有诸多优点，但普通EN对改善机体免疫功能的能力有限，不能有效地减轻创伤等应激后机体的分解代谢、炎性反应过程和免疫功能损害。近年来，有学者提出了免疫营养或营养药理学的概念，即在标准营养配方中添加一些特殊营养素，通过自身药理作用来上调损伤后机体的免疫反应、减轻有害或过度的炎症反应、改善氮平衡和蛋白质合成并保护肠屏障功能的完整性，目前研究较多的包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸等。
谷氨酰胺作为人体内最丰富的游离氨基酸，是肠黏膜细胞的主要能量来源和营养底物，参与肠上皮细胞的修复。谷氨酰胺可以降低肠黏膜通透性，维护肠黏膜结构，减轻全胃肠外营养引起的小肠重量降低，抑制肠黏膜萎缩的发生与发展，减少肠道细菌移位，降低肠源性脓毒症的发生，并阻止肠道分泌性IgA浆细胞的减少，维持内分泌性免疫球蛋白的水平，维持肠相关的淋巴组织的结构和功能，从而增强免疫功能。危重患儿在严重疾病状态下，营养不良，饮食受限或长期接受TPN支持时(TPN中不含谷氨酰胺)，均易导致谷氨酰胺缺乏，势必影响肠黏膜屏障功能。虽然既往的研究和观点认为，补充谷氨酰胺对重症患者的临床结局有益[19]，但随着近几年多个大样本随机对照研究的报道，认为摄入谷氨酰胺对重症患者弊大于利[20,21]。由于这些多中心研究往往纳入的是不同类型的ICU重症患者，因此，谷氨酰胺对哪一类重症患者的结局具有相对较好的影响，还需要更加深入的研究。在谷氨酰胺补充之前检测其血清浓度，对个体化治疗有重要意义。
精氨酸属半必需氨基酸，补充外源性的精氨酸不仅能够辅助治疗感染和创伤性疾病，而且还可用于改善创伤后的氮丢失。精氨酸可以增强机体细胞免疫反应，促进T细胞增殖，增强巨噬细胞和NK细胞的杀伤作用。精氨酸诱导的多种效应主要归功于其代谢产物NO和多胺。精氨酸通过诱导型一氧化氮合酶作用生成NO，而后者在不同肠道疾病中对肠黏膜屏障的保护作用已被证实。但高剂量的NO在激活免疫细胞的同时，还可诱导产生大量的炎性递质和自由基，促进炎性反应，加重组织损伤。因此，危重症患者特别是出现脓毒症和MODS的患者，机体内环境极度紊乱，与精氨酸代谢相关的酶活性发生改变，多条精氨酸代谢通路受阻，此时给予外源性精氨酸将产生大量NO，加重内环境紊乱，增加组织损伤[22]。因此，对严重感染和脓毒症的患者不推荐使用含精氨酸的制剂[23]。
ω-3多不饱和脂肪酸，能为机体提供能量和必需脂肪酸，还有调节递质合成、细胞因子释放、激活白细胞和内皮细胞活化等功能，进而调控重症患者机体内过度炎性反应，起着营养和药物治疗的联合作用[24]。动物实验研究发现，增强免疫营养(富含ω-3多不饱和脂肪酸)能够改善肠道血供和增强肠道免疫功能，改善肠屏障功能。然而，对危重症和急性呼吸窘迫综合征患者的肠外或肠内ω-3多不饱和脂肪酸补充的系统评价研究尚未确定其治疗益处[25,26]。由于益处的不确定性、潜在的危害等因素，目前对于重症患者ω-3多不饱和脂肪酸的单独补充还没有充足的推荐意见[8]。
危重患儿因禁食、使用抑酸剂及抗生素等诸多因素，可破坏肠道内微生态稳定性，由此引起的肠道菌群失调已成为细菌移位和肠源性感染的最主要原因。传统EN或免疫营养仅改善肠道机械、化学和免疫屏障，而对生物屏障，即肠道微生物的稳定却缺乏积极作用。1998年，Bengmark提出"生态免疫营养"的概念，即在免疫营养支持治疗的基础上，增加应用以益生合剂为主的生态制剂来增强营养支持的效果，减少与EN相关的并发症及降低危重患者感染率，改善患者预后。生态免疫营养制剂由益生菌和益生元构成。益生菌是存在于消化道的非致病性菌，如乳酸杆菌、双歧杆菌等，通过调节肠黏膜和系统免疫，改善营养和肠道内微菌群及酶的平衡，对宿主的生理功能产生有益作用。体外实验和动物实验发现，经益生菌预处理的肠上皮单层细胞应对侵袭性肠道致病菌感染时，肠道应对感染出现的跨上皮电阻下降和肠上皮通透性增加均减少，肠屏障得以维持[27]。益生元是一类非消化性食物成分，如膳食纤维、菊粉、低聚果糖等，不仅不能被人体消化道内的酶分解，而且不能在小肠内吸收而直接被结肠内某些细菌利用作为碳源，从而选择性地刺激一种或几种结肠内的益生菌生长，改变肠道微生态，发挥一定的治疗作用。生态免疫营养是免疫营养的延伸，使得肠屏障功能的维护更加全面化，能更好地改善和维护危重患者的肠道功能，减少细菌和(或)内毒素易位，从而预防MODS的发生。
肠内或肠外营养联合生长因子的应用是目前临床营养支持研究领域的热点，其中生长激素是研究最清楚的细胞因子，目前已经用于临床营养支持和治疗。联合应用生长激素的EN有助于维持肠黏膜屏障完整，降低黏膜通透性，减少细菌移位，并且可以调节机体免疫功能。目前研究发现，生长激素主要通过胰岛素样生长因子-1介导促进蛋白质合成，减少蛋白分解，促进脂肪氧化动员，起到节氮的作用，同时又能促进肠黏膜对谷氨酰胺的利用，通过上调白细胞介素-2及其受体的表达，增强机体免疫应答[28]。胰高血糖素样肽1、2也是近年研究的热点，它对肠上皮结构和功能代偿两方面都有很强的促进作用，可以明显促进上皮细胞增殖、抑制细胞凋亡，同时增加肠黏膜对营养物质的吸收。细胞因子在临床营养支持中的应用研究目前大多数仍停留在实验室阶段，缺乏临床应用经验，其使用安全性仍有待进一步评估，临床营养联合细胞因子应用可能为临床营养治疗带来更多的益处。
近年来开展的中医药对恢复肠道功能与保护肠屏障功能的研究也取得了一定进展。研究证实，有些中成药，如大黄能明显改善胃肠黏膜血流灌注，缓解其缺血、缺氧状态，有利于胃肠黏膜的修复，降低黏膜通透性，降低血浆内毒素水平；丹参通过抑制细菌生长、增强免疫、提高组织对缺氧的耐受能力及抗氧化自由基作用，减少缺血再灌注后肠道细菌移位[29]。随着对肠屏障保护作用的机制越来越明确，中西医结合治疗肠屏障功能障碍会收到较好的治疗效果。
长期以来，对肠道的认识偏重于营养物质的消化、吸收，随着研究的深入，肠屏障功能已受到越来越多临床医师的关注。肠屏障功能在危重疾病的转归和预后中扮演着重要的角色，但对其发生、发展机制还有很多不明确的地方。EEN对维护肠屏障功能的益处已达成共识，生态免疫营养可以加强营养支持的效果，但谷氨酰胺、精氨酸及ω-3多不饱和脂肪酸等特殊药理营养素的添加疗效仍存在不确定性，细胞因子及中医药在维护肠屏障功能方面显示了一定潜力。
