感染诱发的脓毒症是ICU最常见的疾病之一。为了统一认识，利于早期诊断和治疗，降低重症感染的病死率，1991年首次提出了脓毒症的概念。近20余年，伴随脓毒症病理生理研究的深入，其定义和诊断标准也不断更新和完善。2016年，欧洲危重病学会指定专家组重新修订了脓毒症的定义和诊断标准，即脓毒症3.0，主要强调感染导致宿主内环境稳态失衡、潜在致命性风险的器官功能障碍。每次更新都融入许多新的理论或观点，同时也充满了争议。本文主要介绍脓毒症的定义和诊断标准，以及脓毒症3.0存在的争议。
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感染诱发的脓毒症是ICU最常见的疾病之一，因其病情危重、病死率高且医疗费用昂贵而备受关注[1]。自1991年首次提出脓毒症以来，脓毒症的定义和诊断标准不断更新和完善，相应的治疗措施也明显降低了全球脓毒症患者的病死率[2]。2016年欧洲危重病学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)指定19位国际专家组成专家组修订了脓毒症的定义和诊断标准，即脓毒症3.0[3]。每次更新都融入许多新的理论或观点，同时，也充满了争议。这些争议也代表了我们对感染引起的全身炎症反应和器官功能障碍等病理生理机制认识水平的不断提高。本文主要介绍脓毒症的定义和诊断标准，以及脓毒症3.0存在的争议。
1992年美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians，ACCP)和美国危重病学会(Society of Critical Care Medicine，SCCM)联合发布了脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的定义和诊断标准，即脓毒症1.0[4]，将脓毒症定义为感染所致的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)；严重脓毒症是指脓毒症伴有器官功能障碍、低灌注或低血压；脓毒性休克指脓毒症伴有充分液体复苏不能纠正的低血压。
脓毒症1.0的诊断标准是感染＋SIRS。SIRS是指任何致病因素作用于机体所引起的全身性炎症反应，具备以下2项或2项以上指标：(1)体温>38 ℃或<36 ℃；(2)心率>90次/min；(3)呼吸频率>20次/min或动脉二氧化碳分压(PaCO2)<32 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(4)外周血WBC计数>12.0×109/L或<4.0×109/L，或未成熟粒细胞>10%。
2001年12月，SCCM/ACCP/ESICM/美国胸科学会/外科感染学会在美国华盛顿召开会议，重新修订了脓毒症的定义和诊断标准(表1)，即脓毒症2.0[5]。脓毒症和严重脓毒症的定义维持了1992年的定义，对脓毒性休克的定义进行了修订，即脓毒性休克是指不能用其他原因解释的，以持续性低血压为特征的急性循环衰竭。鉴于儿童和新生儿的血管张力比成人高，休克往往出现在低血压之前，脓毒症2.0首次将儿童脓毒性休克定义为心动过速(低体温患儿可以无此表现)伴有以下低灌注的表现：脉搏和心率下降，意识状态改变，毛细血管再充盈时间>2 s，肢端花纹或冰凉或少尿。
2001年脓毒症2.0诊断标准
2001年脓毒症2.0诊断标准
| 明确或疑似感染a，并伴有下列某些征象b： | ||
| 一般指标 | ||
| 发热(中心体温>38.3 ℃) | ||
| 低体温(中心体温<36 ℃) | ||
| 心率>90次/min或>不同年龄段正常心率2个标准差 | ||
| 气促 | ||
| 意识改变 | ||
| 明显水肿或液体正平衡(>20 ml/kg超过24 h) | ||
| 高糖血症(血糖>120 mg/dl或7.7 mmol/L)，而无糖尿病病史 | ||
| 炎性反应指标 | ||
| 白细胞增多症(WBC>12.0×109/L) | ||
| 白细胞减少症(WBC<4.0×109/L) | ||
| WBC计数正常，但不成熟WBC>10% | ||
| 血浆C-反应蛋白>正常值2个标准差 | ||
| 血浆降钙素原>正常值2个标准差 | ||
| 血流动力学指标 | ||
| 低血压b(收缩压<90 mmHg，平均动脉压<70 mmHg，或成人收缩压下降>40 mmHg，或<不同年龄段正常收缩压2个标准差) | ||
| 混合静脉血氧饱和度>70%b | ||
| 心排血指数>3.5 L/(min·m2)b | ||
| 器官功能障碍指标 | ||
| 低氧血症(PaO2/FiO2<300 mmHg) | ||
| 急性少尿[尿量<0.5 ml/(kg·h)或渗透浓度45 mmol/L至少2 h] | ||
| 肌酐增加>0.5 mg/dl | ||
| 凝血异常(国际标准化比值INR>1.5或APTT>60 s) | ||
| 肠梗阻(肠鸣音消失) | ||
| 血小板减少症(血小板计数<100×109/L) | ||
| 高胆红素血症(总胆红素>4 mg/dl或70 mmol/L) | ||
| 组织灌流参数 | ||
| 高乳酸血症(>1 mmol/L) | ||
| 毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑 | ||
注：a感染定义为由微生物所引发的病理过程；b儿童混合静脉血氧饱和度>70%为正常(正常值为75%～80%)，心排血指数3.5～5.5为正常，因此，在新生儿和儿童，它们不应被视为脓毒症的征象。c儿童脓毒症诊断标准是机体炎症反应的体征或症状再加上感染，并且伴有发热或低温(直肠温度>38.5 ℃或<35.0 ℃)，心动过速(在低温时可以缺乏)，及至少有意识障碍、低氧血症、血乳酸升高和洪脉4项提示器官功能变化中的1项。
2014年1月，ESICM指定19位国际专家组成专家组启动了脓毒症3.0的修订[3]，经过系统文献分析、Delphi调查法，以及脓毒症患者数据库的验证，将脓毒症定义为宿主对感染的反应失调而致的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一个亚型，是指脓毒症所致严重的循环障碍和细胞代谢异常，并足以使病死率显著增加。
脓毒症3.0强调致命性的器官功能障碍，专家组分析了SIRS、序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)(表2)[6]、Logistic器官功能障碍评分系统与感染性疾病预后的相关性；结果显示：与SOFA<2分比较，SOFA≥2分患者死亡风险增加2～25倍，同时，SOFA比Logistic器官功能障碍评分简单。因此，工作组推荐将SOFA≥2分作为脓毒症3.0的器官功能障碍标准，即脓毒症3.0的诊断标准为：感染＋SOFA≥2分。另外，符合SIRS标准，未出现器官功能障碍的感染患者将不被诊断为脓毒症。
序贯(脓毒症相关)器官衰竭评分系统(SOFA)[6]
序贯(脓毒症相关)器官衰竭评分系统(SOFA)[6]
| 系统 | 评分 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0分 | 1分 | 2分 | 3分 | 4分 | ||
| 呼吸系统 | ||||||
| PaO2/FiO2 [mmHg(kPa)] | ≥400(53.3) | <400(53.3) | <300(40) | <200(26.7)呼吸支持 | <100(13.3)呼吸支持 | |
| 凝血系统 | ||||||
| 血小板计数(×109/L) | ≥150 | <150 | <100 | <50 | <20 | |
| 肝脏 | ||||||
| 胆红素 [mg/dl(μmol/L)] | <1.2(20) | 1.2～1.9(20～32) | 2.0～5.9(33～101) | 6.0～11.9(102～204) | >12.0(204) | |
| 心血管系统 | 平均动脉压≥70 mmHg | 平均动脉压<70 mmHg | 多巴胺<5.0或多巴酚丁胺(任何剂量)a | 多巴胺5.0～15.0或肾上腺素≤0.1或去甲肾上腺素≤0.1a | 多巴胺>15或肾上腺素>0.1或去甲肾上腺素>0.1a | |
| 中枢神经系统 Glasgow评分b | 15 | 13～14 | 10～12 | 6～9 | <6 | |
| 肾脏 | ||||||
| 肌酐 [mg/dl(μmol/L)] | <1.2(110) | 1.2～1.9(110～170) | 2.0～3.4(171～299) | 3.5～4.9(300～440) | >5.0(440) | |
| 尿量(ml/d) | <500 | <200 | ||||
注：a儿茶酚胺类药物剂量单位为μg/(kg·min)，至少维持1 h；bGlasgow评分为3～15分，评分越高神经功能越好。
尽管SOFA在ICU应用已有较长时间，但是，院前、急诊科和普通病房并不熟知，应用较少，同时，完成SOFA需要进行血小板计数和胆红素、肌酐检查，不利于早期快速筛查可能危及生命的脓毒症患者。为此，专家组对脓毒症2.0中21条诊断指标进行了多因素回归分析，结果发现：与SOFA比较，采用呼吸频率≥22次/min、Glasgow评分≤13分和收缩压≤100 mmHg中2或3项指标并未降低脓毒症预后的预测效度。因此，专家组推荐：将上述指标作为脓毒症床旁快速筛查工具，即快速SOFA(quick SOFA，qSOFA)≥2则诊断为脓毒症。并且，由于qSOFA无实验室检查指标，便于临床医师对脓毒症快速诊断和及时治疗。
专家组也推荐了感染性休克的临床诊断标准，即脓毒症患者经充分容量复苏后仍存在持续性低血压，需缩血管药物维持平均动脉压≥65 mmHg，且血清乳酸水平>2 mmol/L(18 mg/dl)。并制定了脓毒性休克的诊断流程(图1)。
注：SOFA：序贯器官衰竭评分；qSOFA：快速SOFA。
脓毒症3.0定义强调了紊乱的宿主反应和致死性器官功能障碍是脓毒症与感染的重要区别。新的定义推荐SOFA和qSOFA分别作为临床诊断和筛查脓毒症的标准，并将低血压、使用缩血管药物和乳酸3项指标作为感染性休克的临床诊断指标，有助于发现并及时治疗高危感染患者。但是，目前仍存在争议，主要包括以下几个方面：
为了加强临床医生对脓毒症的重视程度，提高其诊断的敏感性，以利于早期诊断并及时采取治疗措施，降低其病死率。1991年SCCM/ACCP提出了以SIRS为核心的脓毒症1.0的概念和诊断标准。随着临床实践的广泛推进，普遍认为基于SIRS的脓毒症诊断标准太过宽泛，敏感性较高，特异性较低[7]。
随着临床医师对脓毒症认识与理解的不断深入，脓毒症1.0已不能全面定义并诊断脓毒症。因此，2001年SCCM/ACCP/ESIM/美国胸科学会/外科感染学会对脓毒症1.0进行了修订，其核心仍是感染及其引起的SIRS，只是细化了脓毒症的诊断标准，增加了许多细化的诊断指标，包括感染或可疑感染、炎症反应、器官功能障碍、血流动力学或组织灌注指标等在内的21条指标，该诊断标准比较全面反映了脓毒症的临床特点，临床使用比较合理，但是，由于涉及指标过多，部分指标需要实验室检查支持，不能快速做出床旁诊断，在ICU以外的科室(如急诊科)临床应用较困难，并不能很好地指导临床诊断和治疗。
另一方面，在澳大利亚和新西兰地区开展的研究分析却发现，约有1/8的患者即使存在感染和器官功能障碍，但是未达到SIRS的诊断标准[8]，因此，基于SIRS的脓毒症1.0和2.0定义存在明显缺陷。
2014年1月提出的脓毒症3.0强调了感染导致宿主产生内环境稳态失衡、存在潜在致命性风险，需要紧急识别和干预；认为脓毒症的根本是感染所致的器官功能障碍，其定义和诊断标准应以器官功能障碍为核心，因此，专家组推荐SOFA和qSOFA诊断标准；同时，废弃了以器官功能障碍为核心的严重脓毒症的诊断。
尽管对脓毒症的病理生理有新的认识，脓毒症的定义也在不断更新，但是，目前仍不可能制定出一个能够完全涵盖生物学、影像学和实验室等方面的临床概念，因此，什么是脓毒症仍有待进一步临床和基础研究阐明。
尽管大型数据库的使用为脓毒症3.0提供了支撑，但是，针对其用于制定该标准的信息仍存在不足[9]。主要包括：(1)使用的临床数据主要是基于SIRS的脓毒症患者的资料，因此，脓毒症3.0仍需要新定义患者的临床大数据验证；(2)临床数据几乎全部来自高收入国家的成年人，且主要为美国患者，因此，研究结果主要适用于发达地区。对于脓毒症3.0是否适用于不发达地区或儿童尚属未知。不发达地区常不具备美国及其他发达国家的监测技术及治疗水平。这些地区脓毒症3.0的发病率和病死率的预测能力仍然需要进行大量的流行病学研究。
在发表脓毒症3.0同一期JAMA杂志上，同时发表了脓毒症3.0临床标准的评估[10]。对2008年1月至2013年12月间165家美国及非美国医院的706 399份病例数据进行分析。结果显示：在可疑感染的ICU患者中，SOFA对住院病死率的预测效度与Logistic器官功能障碍系统评分差异并无统计学意义，优于SIRS和qSOFA。但是，脓毒症3.0的诊断标准并不完善，主要原因也是SOFA本身存在缺陷，只涉及6个器官系统，不能全面反映脓毒症的临床特点，如缺乏肠道功能的评价，而肠源性感染有时是脓毒症的诱发因素，也是临床容易误诊的主要原因之一，同时，肠道功能障碍往往影响患者的预后。
尽管qSOFA作为脓毒症床旁快速筛查标准，有利于疾病的早期发现，但是，qSOFA诊断标准与SIRS诊断标准类似，同样可能导致脓毒症诊断标准过于宽泛，其敏感性和特异性也有待临床研究证实。
血乳酸水平被纳入脓毒性休克的诊断标准，临床应用也存在局限性。因为部分资源有限地区不能进行该项检测。脓毒症是一种综合征，而非一种特异性的疾病。脓毒症3.0诊断标准无法解决这一问题。尽管该诊断标准对这一临床综合征在分类方面有所进展，但是，纳入有关脓毒症的分子和细胞学特征的指标对临床可能更具有指导意义。
另外，脓毒症3.0诊断标准中未纳入感染的诊断指标，可能导致非感染性重症患儿被疑似感染时误诊为脓毒症。
脓毒症3.0将脓毒症定义为危及生命的器官功能障碍，推荐将SOFA≥2分作为脓毒症3.0的器官功能障碍的标准；而SOFA≥2分时，患者的病情往往已经较为严重，此时诊断脓毒症，不利于脓毒症的早期诊断和治疗，可能影响其预后，因为重症感染时早期选择使用抗生素的时机与其预后直接相关。
由于儿童与成人病理生理存在差异，如重症感染所致器官功能障碍时，儿童常同时累及多个器官，而成人表现为序贯性器官功能障碍，因此，脓毒症3.0诊断标准还应考虑不同年龄人群病理生理的区别，针对儿童人群提出类似的慨念。目前脓毒症3.0的诊断标准是否适用于儿童还未知，建议儿科医师在现阶段的临床诊断中仍采用脓毒症2.0的诊断标准。
尽管脓毒症3.0的定义和诊断标准反映了感染导致的病理生理损害，但是，其有效性和可靠性仍需要进一步验证[11]。同时，虽然1991年最早提出脓毒症的定义不严谨，但是，该定义的应用以及相关治疗措施已经明确降低全球脓毒症患者的病死率[12]。因此，尽管脓毒症3.0获得多个国际学会的赞同，但是，ACCP、美国感染病协会、急诊协会与住院医师协会均未参与，即该指南甚至在美国尚不能形成共识。近期拉丁美洲脓毒症医学会也声明不参与[12]。另外，脓毒症3.0发表后，CHEST杂志立即发表了读者来信[13]，多个专科的医生对此表示担忧，他们认为新标准的广泛应用可能增加患者死亡风险。因此，他们决定不采用这一新标准。
因此，围绕脓毒症的定义和诊断标准的争论仍将继续[14]。
