总结50例无误服抗凝血杀鼠剂中毒患儿临床特点、诊断及治疗方法。
回顾性分析2011年2月至2015年12月我院收治50例缺乏误服抗凝血杀鼠剂病史，以出血表现入院，最终确诊为杀鼠剂中毒患儿的临床表现、凝血功能障碍的特点、血毒物筛查结果，以及治疗经过。
50例患儿均来自于农村，否认误服杀鼠剂史，起病到入院时间为1～120 d，平均11.66 d。主要临床表现：皮肤瘀斑34例(68%)，鼻衄26例(52%)，牙龈出血10例(20%)、注射部位血肿4例(8%)，PT 20～>200 s，APTT 31～>200 s(最大检出值)；血标本分别检测出溴鼠灵、溴敌隆、敌鼠钠3种杀鼠剂之一或溴鼠灵与溴敌隆两种杀鼠剂，浓度5～3 270 μg/L，均确诊为杀鼠剂中毒。予特效拮抗剂维生素K1静脉滴注，重症患儿加用冰冻血浆，所有患儿用药24 h内出血控制，治疗3～7 d后PT、APTT接近正常值，维生素K1针累积使用30～70 mg，出院后继续维生素K1维持治疗至少3个月，全部患儿病情稳定。
常用杀鼠剂具有脂溶性，易蓄积，中毒潜伏期长，治疗期长。儿童既往无出血表现，临床表现急性起病出血倾向，PT、APTT同时延长，需考虑杀鼠剂中毒的可能，尽快进行血或尿标本毒物筛查，使用特效解毒剂维生素K1拮抗治疗至凝血功能稳定于正常范围，避免病情反复。
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第2代抗凝血灭鼠药，如广泛使用的溴敌隆、溴鼠隆，是目前临床杀鼠剂中毒的主要类型，仅2008年美国中毒监控中心登记的全美此类中毒患者就超过1万6千例[1,2]，抗凝血灭鼠药中毒主要引起凝血功能的障碍，成人中毒患者，不少为工作接触、自杀服用，多数有明确的中毒病史，诊断容易明确，临床医生能及时给予相应处置，但儿童患者常有中毒史不明确情况，给及时明确诊断带来困难，影响治疗方案的正确选择。近年我科收治较多该类杀鼠剂中毒的患儿，绝大多数缺乏中毒病史，均经血标本毒物筛查确诊，现将这些患儿的资料予以总结，以期提高此类疾病的诊断水平。
2011年2月至2015年12月贵州医科大学附属医院儿科诊治的50例以出血表现入院，缺乏杀鼠剂中毒病史，最终确诊为杀鼠剂中毒患儿，其中男24例，女26例，年龄1～13岁，平均年龄5.58岁。纳入标准：表现为急性出血表现，既往无出血倾向，无血友病家族史，无风湿性疾病及长期使用抗凝药物史，无肝病史及广谱抗生素使用史，无自服毒物或他人投毒史，血小板计数正常。排除标准：有上述任何一条者。
起病到入院时间为1～120 d，平均11.66 d，均有至少1次的外院或其他科室就诊经历，患儿均来自于农村，其中1例患儿其父亲同时有出血表现，2例为姐弟，间隔4 d发病，1例在患儿入院后祖父母先后有出血表现入住外院。临床表现为：皮肤瘀斑34例，鼻衄26例，牙龈出血10例，注射部位血肿4例，肌肉出血3例，血尿2例，失血性休克2例，颅内出血、耳出血及咬伤后舌出血各1例。无肝脾淋巴结肿大。
入院时血红蛋白(82±10)g/L(35～131 g/L)，血小板计数均>(184±23)×109/L[(105～456)×109/L]，凝血酶原时间(PT)(78±9)s(20～>200 s)，活化部分凝血活酶时间(APTT)(98±10) s(31～>200 s)，AST、ALT、胆红素等均在正常范围。所有患儿均送外周血标本到外院毒物筛查中心检测毒物，均检测出溴鼠灵、溴敌隆、敌鼠钠3种杀鼠剂之一或溴鼠灵与溴敌隆两种杀鼠剂，浓度范围5～3 270 μg/L，确诊为抗凝血杀鼠剂中毒。
均给予维生素K1静脉滴注，10 mg，每天1次，局部压迫止血，重症患儿加用冰冻血浆补充凝血因子，所有患儿用药24 h内出血控制，凝血功能改善，治疗3～7 d后PT、APTT恢复接近正常值，维生素K1针累积使用30～70 mg，予出院后维生素K1针10 mg静滴维持治疗，每周2～3次，至少3个月，其中有2例患儿出院后未使用维生素K1维持治疗，发生严重出血再次入院，1例患儿因未使用维生素K1维持治疗发生严重出血2次再入院，其余患儿出院后病情稳定，无再次出血发生。
抗凝血灭鼠药，如氯杀鼠、溴敌隆等，主要靠破坏凝血机制灭鼠，起效慢，毒力具有选择性，有特效解毒剂，因而成为目前应用最广的灭鼠药。双香豆素灭鼠药按出现时间先后可分为第1代抗凝血灭鼠药和第2代抗凝血灭鼠药[3]。在化学结构上，第2代抗凝血灭鼠药在保留了第1代基本基团(香豆素)的同时，末端的甲基被苯基取代，加大了亲酯性，使生物半衰期和毒性增加，从而赋予新的特征：(1)急性中毒毒力高；(2)能有效杀灭第1代药物耐药鼠。目前，基本上使用的杀鼠剂均为第2代抗凝血灭鼠药，其中以溴敌隆、溴鼠隆推广应用最为广泛。
自2004年起，我国明令禁止使用剧毒灭鼠药，提倡使用第2代抗凝血杀鼠剂溴敌隆、溴鼠隆后，抗凝血灭鼠药已成为目前应用最广的灭鼠药，由抗凝血杀鼠剂所致的中毒患者较以前明显增多，是目前临床杀鼠剂中毒的主要类型。然而，许多临床医生对该类毒物中毒的特点缺乏认识，临床误诊、延诊和漏诊的现象极其普遍。第2代抗凝血杀鼠剂的半衰期长，因品种不同，其半衰期范围为16～220 d，其中溴鼠隆的半衰期为56 d，溴敌隆的半衰期为24.2 d。该类毒物的脂溶性大，容易在肝内聚积且难以排出，半衰期长，而有明显的蓄积作用，积累到一定剂量便出现中毒症状。中毒机制主要是阻断维生素K1与2、3环氧化物合成循环，阻碍凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与活化，导致凝血时间与凝血酶原时间延长[4,5]。这3种常用杀鼠剂是临床上引起中毒的主要原因，中毒后的临床特点是接触毒物后不是立即出现出血表现，有一定潜伏期，患儿中毒又多为误服，常不能准确提供中毒病史，难以查找毒源；出血表现为凝血因子缺乏所致凝血功能障碍特点，表现为自发性或轻微外伤后皮肤、黏膜的慢性、持续性出血，皮肤瘀斑、血肿多见，常有内脏出血，出血的程度与体内鼠药的浓度之间有密切关系；实验室检查血小板计数及功能正常，凝血功能异常表现为PT、APTT延长，不伴纤维蛋白原、抗凝血活酶-Ⅲ降低，无TT延长，无D-二聚体及纤维蛋白原降解产物阳性，这是与血友病(仅有APTT延长)、弥散性血管内凝血(伴纤维蛋白原、抗凝血活酶-Ⅲ降低，无TT延长，常有D-二聚体及FDP阳性)的不同之处。患者中毒后出血部位没有特异性，早期就诊常按出血部位而遍布于各专业科室，尤其以耳鼻喉科、泌尿科、消化科、皮肤科、口腔科居多，基层医务人员认识水平受限，因此，临床误诊、延诊及漏诊的现象较为普遍，国内外均有中毒途径不明的报道[6,7,8,9]。本组患儿从起病到就诊于我科，时间最长为120 d，平均11 d，有至少1次在外院或者我院其他科室就诊经历，在既往就诊过程中，均未考虑到中毒可能性，多诊断为血友病、先天性凝血因子缺乏等，未及时进行毒物检测，也未能规范给予特效解毒剂维生素K1治疗，导致患儿反复出血，延误诊断。
本组患儿在就诊于我院前，均有在外院或我院其他科室就诊经历，未能及时确诊，考虑以下因素：(1)虽然我国对杀鼠剂有严格的管理制度，但在农村，常有毒物管理不善情况，在乡镇常能非常方便的购买到杀鼠剂，农村家庭常在家庭内存储较多粮食，为防止鼠患，购买杀鼠剂存放于家中的情况较普遍，现留守儿童多，缺乏父母监管，对毒物缺乏鉴别能力，中毒概率高，且常询问不出中毒病史，本组50例患儿均来自于农村，经反复询问家属及患儿，均否认中毒病史；(2)有些临床医师缺乏中毒性疾病的警觉意识和鉴别诊断能力，尤其基层医生的业务能力亟待提升；(3)中毒后出血症状广泛且无任何特异性，专科医师的惯性思维首诊考虑专科疾病，缺乏系统考虑疾病的思维广度；(4)临床毒物检测分析机构缺乏，不能进行毒物的定性定量分析。目前我省无临床毒物检测分析机构，本研究所有毒物检测标本均需外送到省外检测机构完成检测。故对于临床表现为急性出血的患者，如血小板正常，PT及APTT明显延长，多种凝血因子减少或活性下降，近期未服用抗凝药物，既往无出血病史和类似家族史，无导致弥散性血管内凝血的基础疾病；除外肝脏疾病、长期使用双香豆素类药物及广谱抗生素等情况后，即便无中毒病史，也应高度怀疑为第2代抗凝血杀鼠剂中毒，如经过维生素K1治疗有效，则更支持第2代抗凝血杀鼠剂中毒的诊断。目前临床诊断第2代抗凝血杀鼠剂中毒的依据包括：(1)临床有广泛性多部位出血表现；(2)明确或可疑杀鼠剂接触史；(3)PT、APTT延长，纤维蛋白原、肝功能、血小板、D-二聚体正常；(4)维生素K1治疗有效；(5)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性减低；(6)血液、呕吐物和(或)食物等样品中检出抗凝血杀鼠剂。满足(1)～(3)条即可以拟诊，加(4)条可临床诊断，加(5)和(或)(6)条可确诊[10]。本组患儿临床特点符合诊断依据的第1、3、4条，尤其是所有患儿血样中，均检出第2代抗凝血杀鼠剂，满足第6条确诊依据而确诊。提示在临床工作中，对于缺乏中毒病史的患者，如果具备其他诊断条件，也需高度警惕抗凝血杀鼠剂的可能，应积极使用拮抗剂维生素K1治疗，同时尽量送检血、尿等体液标本进行毒物检测，以明确中毒的毒物并了解中毒剂量，合理制定治疗方案。
维生素K1是抗凝血杀鼠药中毒的特效解毒剂[11]，其使用剂量范围为10～20 mg/d，静脉或肌肉注射，静脉注射甚至可高达800 mg/d。大部分患者给予维生素K1治疗1～2 d后凝血功能迅速恢复正常，中毒量大、临床症状明显的重症患者，在常规使用维生素K1的前提下，可输注凝血酶原复合物及新鲜血浆补充凝血因子；此类毒物体内半衰期长，具有脂溶性、蓄积性，消除不易，抗凝血作用持续时间长，需要持续较长时间使用维生素K拮抗其毒性，过早停药会导致再次出血发生。本组患儿住院期间及出院后，均使用维生素K1静脉注射的方式治疗，因患儿住院期间有凝血功能障碍，肌肉注射后可在局部形成血肿，加重出血，出院维持治疗期间，按照2～3次/周剂量用药，在部分患儿不能完全拮抗掉毒物的毒性作用，凝血功能可能再次异常，患儿均返回当地乡镇医院完成治疗，缺少专科医生的监管及凝血功能监测，肌肉注射导致局部血肿的风险较大，故本组患儿均选择静脉输注维生素K1的给药途径，除有3例患儿因未持续使用维生素K1维持治疗而发生再次严重出血而住院外，其余患儿均安全停药，无输液不良反应、过敏反应的发生。溴鼠灵的半衰期为56 d，溴敌隆半衰期为24 d，抗凝血作用持续2年以上，直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝血作用才消失，本组患儿以这两种毒物中毒为主，故维生素K1维持治疗疗程初步确定为3个月，达到疗程后，患儿返院复查凝血功能，如为正常范围，试停药，此间无出血表现，1周后再次复查凝血功能，维持于正常范围方可停药，如试停药后再次出血或复查凝血功能异常，延长疗程，直至凝血功能完全恢复正常停药。
通过本研究的资料分析，临床考虑抗凝血杀鼠剂中毒时，在积极使用维生素K1拮抗治疗的同时，尽快进行血或尿标本毒物筛查，尽早明确诊断，同时避免重复接触毒物，使用维生素K1维持治疗需足够疗程，避免病情反复。有关部门也需加强毒物的市场监管，家长加强对毒物的管理和儿童的教育，减少此类中毒的发生机会。各级、各专业医生需加强对抗凝血杀鼠剂中毒的认识和警惕性，对于疑诊患儿尽早采取治疗措施，及时送检，尽早明确诊断。
