在儿童临床药物治疗中，抗感染药物超说明书用药或未经许可用药在门诊和住院患儿中非常普遍，主要是超出适应证、年龄、剂量、频次、疗程、途径或未经许可改变药品剂型等。抗感染药物超说明书使用本身并不违法，也并不意味着不安全使用，但需要基于合理的诊断、疾病的严重性判断和具有高质量的循证依据支持或在正规研究方案范围内使用。
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临床上未按说明书用药有两种情况，一是超说明书用药(Off-label use)又称"药品说明书外用法"或"药品未注册用法" ，是指药品使用的适应证、禁忌证、剂量、频次、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法；另一种是未经许可用药(unlicensed use)，是指应用的药品未经许可或没有合适的剂型，儿科最常见的未经许可用药是改变药品剂型，如临时调配制剂(将药片分割、碾碎或打开胶囊倒出粉末等调配成液体用于儿童口服，这种改变有可能导致药品释放速度、剂量准确性、药物刺激性等发生变化，从而带来疗效和安全性的不可预知性)[1]。临床药物治疗中，超说明书用药或未经许可用药普遍存在。欧洲报道儿科未经许可用药占11.4%，超说明书用药占46.5%[2]。国内报道住院(用药医嘱)和门诊(处方)儿童超说明书用药分别占79%和77%[3,4]。基于医学伦理学方面考虑，无行为能力的儿童不能作为临床试验的对象，绝大多数新药上市时没有儿童用药相关信息资料，因此给儿童临床用药带来很大挑战。赫尔辛基宣言中指出："在治疗过程中，若无已被证实有效的预防、诊断和治疗方法，医师判断这种方法有挽救生命、恢复健康、减轻痛苦，医师在获得患者知情同意后应当不受限制地使用未经证实的或新的预防、诊断和治疗方法"[5]。再则，药物在临床应用中不断有新的发现与经验积累，但药物临床注册试验周期长、药品说明书更新相对滞后，因此，超说明书用药有其科学性与合理性，在临床上往往不可避免，甚至有时成为挽救生命的唯一手段[6]。另一方面，由于儿童药代谢动力学有别于成人，从成人研究结果推断数据用于儿童，可能导致药物不良反应；非最佳抗生素剂量(包括超剂量或低剂量应用)可引起毒性反应或治疗失败或细菌耐药菌株产生(抗生素选择性压力)等[7,8]，所以，儿童超说明书用药存在较大风险，需要在相应法律、法规和指导原则下规范超说明书用药[9]。
抗感染药物是儿童处方最常用的药物，然而具有儿童完整适应证和用药剂量、剂型的抗感染药很少，所以，抗感染药物的超说明书用药在儿科(包括住院和门诊)相当普遍，现就此作相关阐述。
目前，儿童抗感染药物超说明书应用主要针对抗生素的研究和文献报道较多。欧美国家报道，住院或门诊儿童抗生素处方超说明书用药平均占41%～42%[10,11,12]，国内张伶俐等[3,4]报道，儿童全身抗感染药处方超说明书用药住院和门诊分别为75.06%和16.27%，而王海滢和刘芳[13]报道，儿科门诊处方中感染性疾病超说明书用药占比最高(50.0%)。
儿童门诊处方抗生素超说明书应用主要为超出剂量范围[14,15,16]，Ekins-Daukes等[14]研究显示，剂量超说明书应用占14.2%，其中低于药品说明书推荐的剂量占80.4%，而且随年龄增加剂量不足数增加(0～4岁11.8%，12～16岁30.0%)，因每一抗生素应用有不同年龄组推荐剂量表，如果没有意识到年龄相关的剂量变化，也没有查询相关资料或错误理解将导致剂量不足；超剂量应用占19.2%。′t Jong等[15]研究显示，儿童超说明书用药占13.6%，除超剂量(5.6%)外，其次为超年龄(4.0%)、超频次(1.6%)、超适应证(3.2%)；而未经许可用药占15.3%，其中缺乏产品说明书相关信息占8.3%、改制剂占6.1%。门诊抗生素超说明书应用因不同地区用药习惯不同而有差异：美国为阿莫西林、阿奇霉素、阿莫西林/克拉维酸、头孢氨苄、头孢地尼等[11]；荷兰主要为四环素类(1.0%)、青霉素类(1.2%)、头孢菌素类(7.1%)、甲氧苄氨嘧啶(7.3%)和大环内酯类抗生素(3.9%)[17]；以色列主要为克林霉素(55.6%)、阿莫西林(38.5%)、阿莫西林/克拉维酸(15.4%)[16]。
欧洲五国调查发现，儿科住院病房阿莫西林/克拉维酸(78%)和妥布霉素(94%)是最常见的超说明书用药的抗生素[18]，而意大利报道，头孢噻肟和丁胺卡那霉素(剂量)是最常见的超说明书用药[19]。Shah等[20]调查发现，美国31家儿童医疗机构儿科住院病房超说明书用药的主要药物包括头孢呋辛(7.7%)、头孢唑啉(7.8%)、哌拉西林/他唑巴坦(18.9%)、利福平(50%)、乙胺丁醇(71.4%)、阿奇霉素(86.9%)和杆菌肽(97.2%)。不同年龄抗感染处方超说明书应用的差异随着年龄增大超说明书用药比例降低：新生儿24.6%、2个月～1岁18.1%、2～5岁16.2%、6～12岁15.7%、青少年13.6%。意大利一项研究显示，不同抗生素超说明书用药的原因不同：庆大霉素(频次)、头孢克肟(年龄)、头孢曲松(剂量和频次)、哌拉西林(频次和剂量)、阿莫西林(频次)、阿莫西林/克拉维酸(年龄)[21]。德国和意大利报道超适应证用药占12%～16%[12,19]。因此，不同地区抗生素超说明书用药的原因和药品各不相同。国内相关调查报道少，国内同仁可借鉴国外的报道。
新生儿病房或NICU抗生素超说明书用药高于其他年龄段儿科患者。NICU常规应用的抗生素46.7%缺乏新生儿用药说明。意大利研究显示，NICU抗生素治疗超说明书用药主要是万古霉素、哌拉西林、妥布霉素、亚胺培南、美罗培南[22]。抗感染药超说明书用药的原因是缺乏说明书信息(如氧氟沙星、克霉唑、伊曲康唑、奈替米星、妥布霉素等没有新生儿用药信息)、剂量(如丁胺卡那霉素、阿莫西林/克拉维酸、头孢克洛、头孢曲松、妥布霉素)和频次不当[21]。
儿科急诊抗生素处方超说明书用药相关研究资料少，美国单中心研究显示，超说明书用药和未经许可用药占处方抗生素的14.8%[23]。
利巴韦林注射液说明书标明用于呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)引起的病毒性肺炎与支气管炎：小儿剂量按体重每日10～15 mg/kg，分2次给药静脉滴注20 min以上，疗程3～7 d。片剂适应证增加了皮肤疱疹病毒感染：小儿剂量每日按体重10 mg/kg，分4次服用，疗程7 d；6岁以下小儿口服剂量未定。临床存在超适应证(如用于病毒性腹泻)、用药途径(如雾化吸入)或用药频次(如门诊输注1次/d、口服3次/d)或年龄(片剂用于6岁以下儿童)改变等问题。《儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)》[24]指出：不推荐吸入利巴韦林治疗RSV肺炎；《儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识》[25]未推荐抗病毒治疗。最新第2版《国家抗微生物治疗指南》[26]指出：对于免疫功能正常的RSV感染患儿，已不推荐使用利巴韦林，因其药物毒性及缺乏有确切临床疗效的临床随机对照研究资料。因此，临床医师须按说明书应用外，还须关注相关疾病的最新治疗指南和专家共识，因临床研究的新发现和经验积累在不断变化，且药品说明书存在更新的滞后性。
说明书指出用于单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒和免疫缺陷者水痘感染治疗；2岁以下小儿剂量尚未确定。但临床上存在超适应证(如用于EB病毒感染治疗)、剂量(口服剂量不足)、年龄(2岁以下口服片剂)等问题。主要基于国内专家在《儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议》[27]中，推荐EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症可给予阿昔洛韦抗病毒治疗；以及《器官移植受者EB病毒感染和移植后淋巴增殖性疾病临床诊疗专家共识》[28]提出：对于EB病毒感染相关的移植后淋巴增殖性疾病(post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD)可将静脉免疫球蛋白联合阿昔洛韦作为一种辅助治疗手段，用药剂量和频次参照说明书。
说明书的适应证为免疫损伤引起巨细胞病毒感染的患者，而临床常见于超适应证(如EB病毒感染或其他病毒感染)应用。但用于EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症和PTLD治疗有专家推荐建议和共识[27,28]。并且共识中提出，更昔洛韦抑制EB病毒的作用是阿昔洛韦的10倍[28]，但不支持单用更昔洛韦或阿昔洛韦治疗PTLD，将静脉免疫球蛋白联合更昔洛韦或阿昔洛韦作为一种辅助治疗手段[28]。同时说明书提出更昔洛韦对儿科患者的疗效和安全性尚未确定，由于潜在长期的致癌性和生殖毒性，仅在仔细评价且认为潜在的获益超过风险时方可给予儿科患者用药。故临床医师要谨慎应用。
说明书指出用于≥1岁儿童甲型和乙型流感治疗；对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。但临床上超年龄应用的依据来自美国儿科学会和中华医学会儿科学分会呼吸学组推荐的建议：可用于治疗1岁以下婴儿和早产儿的流感，及3月龄以上的流感预防[29]。
抗生素超说明书用药主要为多重耐药菌所致的严重感染或院内感染患儿，常见以下几种抗生素。
虽然庆大霉素、丁胺卡那霉素等氨基糖苷类抗生素说明书上均有儿童用药适应证和推荐剂量，但由于其耳、肾毒性，且有效血浓度和中毒浓度甚接近，临床应用中也未常规检测血药浓度，因此《国家抗微生物治疗指南》[26]明确提出：儿童应尽量避免应用氨基糖苷类药物，仅在应用指征明确又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时方可选用，在治疗过程中严密观察，有条件应监测血药浓度、个体化给药；氨基糖苷类不宜作为儿科轻、中度感染和门急诊一线用药。当临床出现多重耐药菌感染无其他选择余地而选用氨基糖苷类药物时，一定遵循上述要求，并获得患儿或其监护人知情同意。
由于动物实验中发现喹诺酮类药物对幼年动物负重关节的软骨发育有破坏性改变，应避免用于18岁以下的未成年儿童。但临床上往往因多重耐药菌而超年龄选用该类药。如果应用也须按照上述原则选用(见氨基糖苷类)。《国家抗微生物治疗指南》[26]只推荐环丙沙星使用剂量，氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星尚无推荐剂量。
目前，全球儿童抗感染药物临床试验很少，困难重重，如缺乏相关法规指导，缺乏具有经验的研究人员，研究设计、培训、试验人员招募等面临很大挑战[36]。因此，儿童超说明书用药将不可避免。抗感染药物超说明书使用本身并不违法，也并不意味着不安全使用，但需要基于合理的诊断、疾病的严重性判断和具有高质量的循证依据支持或在正规研究方案范围内使用。
