儿童药物中毒为最常见儿童意外事件之一，比例逐年上升，其中镇痛药、非甾体类抗炎药和抗组胺药是最常见的导致中毒的药物。药物中毒处理原则首要是稳定生命体征的对症支持治疗，再是中毒药物的解毒治疗。近年的研究已不再建议将洗胃作为常规药物中毒的治疗，推荐活性炭的使用。当重症或特殊情况发生时，可考虑使用机械通气、血液净化和体外膜肺氧合等高级生命支持技术的应用。
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儿童意外伤害是导致儿童死亡的主要凶手，而中毒与道路交通碰撞、溺水、烧烫伤、跌落等是五个最常见原因，根据世界卫生组织第56次世界卫生大会的报道，每年大约有5万名从出生到14岁的儿童死于意外中毒，每天有125名儿童因意外中毒而死亡[1]。儿童意外中毒所涵盖的内容包括药物、化学品、化妆品、一氧化碳、农药、鼠药等多个方面，药物中毒是其中一个非常重要的组成部分，是全球面临的公共卫生问题之一。如何有效地识别与及时处置儿童药物中毒是儿科医师必须面对的一个重要课题。因此，本文对药物中毒的相关问题进行概述。
低龄儿童往往是儿童药物中毒的高发年龄段，根据2007年美国15个急诊室统计资料显示，意外中毒发生率最高的人群是0～5岁儿童，其中药物中毒不仅所占比例最高，同时也是致死的重要原因[2]。2008年，中毒已超过交通事故成为美国儿童首要死亡原因，其中90%死于药物中毒[3]。2017年研究报道显示：20个国家与地区的105所急诊室中，<18岁儿童的中毒发生率为0.47%，其中药物中毒的比例最高42.7%[4]。中国医科大学附属盛京医院PICU曾报道：2009至2012年181例儿童中毒病例中，66例为药物中毒，居于第一位[5]。首都医科大学附属北京儿童医院和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心两家医院5年急诊与住院儿童用药安全现状报道中指出，儿童药物中毒在儿童急性中毒中的占比趋势平稳，近年虽有微降，但仍保持占比40%以上，每5名中毒儿童中，就有2名儿童为药物中毒[6]；同时，2016年的数据显示：平均每天就有1名儿童因与药品相关的中毒而急诊或住院治疗[7]。2013年北京儿童医院完成的儿童急性中毒流行病学单中心前瞻性研究显示：药物中毒比例最高(58.4%)，其中以自己误服(79.5%)、家长错喂(13.5%)、医源性(2.1%)为最常见的原因[8]。2011至2013年，中国香港医管局辖下16所急症室收治的儿童急性中毒中最常见原因是药物中毒(63.5%)[9]。
国外相关的统计数据显示：随着成人处方药物的增多及普及，儿童药物中毒也随之增多，尤其在近年成人使用比例增加的阿片类药物、降血脂药、口服降糖药、β-受体阻断剂等中毒增多更明显[10]。美国2001至2008年儿童药物中毒病例中，儿童自行取用处方药物导致中毒的比例显著上升[11]。根据我国香港医管局调查的儿童药物中毒案例中，各相关药物的中毒发生率分别为：止痛药14.7%，抗组胺药14.7%，心血管药10.3%，感冒和止咳药10.3%，维生素类7.1%，呼吸系统疾病用药6.6%，镇静和催眠药5.6%，抗菌药4.9%，胃肠药4.9%，其他20.8%[9]。同期北京儿童医院的调查发现，儿童急性药物中毒的比例分别为：镇静催眠及抗精神病药13.89%，外用药13.64%，止咳平喘药10.86%，心脑血管药9.34%，维生素及保健类药品8.84%，抗感染药7.07%，解热镇痛与抗炎药7.07%，消化系统用药6.57%，其他22.73%[8]。另外，根据临床流行病学资料，儿童急性药物中毒的药物种类与家庭常用药物种类相似；儿童用药安全现状报道也说明，感冒药、精神类药物和降压药是儿童误服的前三大类药物[6]。美国的统计表明：在儿童急性药物中毒中，以扑热息痛、止咳或感冒药，以及常见的成人家庭用药占摄入的大部分[7]；1985至2008年的数据显示：解热镇痛药排名第一，发生的年龄高峰为1～5岁的男孩和13～16岁的女孩[12]。
针对发生药物中毒的儿童，需要准确地评估患儿的生命体征，尤其是呼吸、循环的功能，依照美国心脏协会的CBAD原则[15]，维持基本的生命体征，必要时进行高级生命支持治疗，包括机械通气、血液净化和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)。密切观察生命体征的变化[16]，及时识别导致呼吸衰竭的诱发因素，仔细监测水、电解质与酸碱平衡；低年龄儿童体表面积相对较大，肾功能相对不成熟可以引起液体超负荷或脱水的风险增加，需要及时评估其进出液体量的平衡，以调整相关的输液治疗策略。常规的实验室检查应包括：血常规，电解质，肝肾心功能，血气分析，血浆渗透压，血糖，白蛋白，DIC指标[17]。
根据可以获得的临床病史，临床医生需要及时完成：(1)可疑中毒药物的识别，包括药物的正常剂量和中毒剂量；(2)中毒的临床表现，尤其是具有特征性的表现和体征；(3)相关的实验室检查；(4)中毒后的处理，尤其是特殊的解毒方式，而获得相关协会和毒物专家的咨询与支持是必须且重要的环节[18]。常见中毒药物的检查应在24 h内完成，2014年英国关于毒物检测的指南中[17]，详细地说明了根据怀疑的毒物类型，应进行相应的检测。既往的中毒药物去除治疗包括：洗胃、口服药物(活性炭、吐根糖浆、泻药)、灌肠。近年来，临床上已经逐步摒弃了吐根糖浆的使用，而更合理的血液净化与ECMO治疗被越来越多地运用于临床实践。
洗胃曾被视为移除消化道毒物的常见处理之一，1998年的中毒治疗指南中建议：除了摄入腐蚀剂和大部分碳氢化合物(含有苯、甲苯、樟脑、卤代氢、杀虫剂或重金属的碳氢化合物产物)的患者外，可进行洗胃治疗[19]。儿童的剂量：0.9%氯化钠溶液或灭菌注射用水15 ml/(kg·次)，直至消化道内毒物完全清除，可能的并发症包括误吸、食管或支气管穿孔。近年来，有研究者对"洗胃"在急性中毒中的应用提出了不同的看法。2007年的研究指出资源贫乏的地区进行高毒性毒物的胃灌洗是危险的[20]。在没有证据表明患者能从洗胃治疗中获益的情况下，对于一些最近服用了潜在的、致命剂量的药物，家属同意接受手术或镇静或插管的患儿，可以考虑洗胃治疗，这也与部分地区的相关治疗指导方针相一致。没有按照相关规范进行的洗胃治疗可能导致频繁和严重的并发症[21]。通过对63篇研究论文的Meta分析，针对对乙酰氨基酚中毒，洗胃治疗比单独使用口服活性炭的疗效差[22]。有研究回顾分析了针对中毒患者的移除消化道毒物的各种治疗方式后，不建议在中毒的治疗中常规洗胃，除非患者摄入了达到致死剂量的毒物、并且可以在摄取后1 h内进行洗胃，洗胃可能是有帮助的[23]。在进行洗胃后，应继续服用活性炭，除非摄入的药物不能被活性炭所吸收。因此，洗胃虽可作为移除消化道内毒物的处理方法，但目前已不推荐使用。
活性炭是含大量碳的有机物质被热解后的产物，具有很大的比表面积，对气体、溶液中的无机或有机物质及胶体颗粒等都有良好的吸附能力。其所产生的细颗粒具有每克1 000～2 000平方米的表面积[24]。活性炭表面含有不同程度吸附药物和毒物的部分，除了少数物质(如铁、锂、钾和乙醇)外，可与大部分的毒物结合，活性炭常用推荐剂量为所估计药物或毒物重量的10倍，成人的最大单次剂量为100 g[25]。根据不同的中毒物，活性炭的使用剂量与中毒物剂量的比为10∶1～40∶1不等[26]。不同年龄人群推荐的使用剂量为：<1岁：10～25 g或0.5～1.0 g/(kg·次)；1～12岁：25～50 g或0.3～1.0g/(kg·次)；青少年和成人：25～100 g/次。当活性炭分别在中毒后30、60、120和180 min时使用，其对毒物的吸收量分别平均减少47.3%、40.07%、16.5%和21.13%；虽然对中毒时间超过1 h后活性炭的使用是否仍然有效存在疑问[27]，但不能完全否定中毒后1 h活性炭使用的有效性。活性炭使用的禁忌证包括：(1)有误吸风险的患者；(2)存在肠梗阻；(3)患者后续需要内镜检查；(4)药物摄入时间过长；(5)中毒药物为活性炭无法吸附物质[25]。活性炭的使用可减少毒性药物的肠内吸收，不易发生不良反应，因此作为一种低风险的肠道毒物清除手段，目前被各国中毒指南建议使用。
体外的毒物清除为中毒的重要治疗手段，当中毒患者存在脏器损伤可能、药物无法纠正的酸中毒、中枢及循环系统受到毒物的影响、发生呼吸抑制等情况时，应考虑立即进行体外毒物清除治疗——血液净化[28]。1958年就有研究肯定人工肾在中毒治疗中的应用[29]。血液净化能促进体内毒物的清除及脏器功能恢复，常用的血液净化模式包括[30]：血液透析(hematodialysis，HD)、血液滤过(hemafiltration，HF)、血液灌流(hemoperfusion，HP)和腹膜透析，模式的选择依据毒物的代谢动力学，包括：相对分子质量、蛋白结合率、分布容积(volume of distribution，Vd)和内源性清除率，而绝大多数毒物都没有毒物代谢动力学数据参考[31]，即使药物过量所致的中毒，也仅有少数药物才有过量时的药代动力学数据，对大多数药物过量所致的中毒，血液净化只能参考正常情况下的药物代动力学。可透析溶质的相对分子质量越大，所需的透析膜表面积越大，超滤系数更高；以同样的血流速率和透析液速率，不同相对分子质量的清除率是不同的，随着高通量、高效能的透析器在临床上被广泛使用，其所获得的疗效亦有明显的提高。蛋白结合率是决定采取何种血液净化模式的关键，蛋白结合率高的毒物蛋白复合体是不能通过透析膜的，因此，临床上针对蛋白结合率>80%的毒物，推荐使用HP模式，而蛋白结合率<80%的毒物，可以使用HD或者HF技术[31]。Vd是理论上毒物在体内分布的情况，Vd值大的毒物分布在血管外，血液净化难以清除，Vd<1L/kg的毒物适合血液净化；但即使Vd值大的毒物进入机体也需要从血浆向组织转移，当它刚吸收入血，绝大部分毒物还在血浆内、没完全转移至组织时，此时血液净化治疗中毒也是有效的，Vd值大的毒物，血液净化宜早不宜迟，越早清除毒物效果越好。内源性清除率是药代动力学的重要参数，比较其毒物的内源性清除率和血液净化的清除率，才能明确该毒物是否适合血液净化。目前国际上，针对中毒有相关的血液净化治疗指南[30]，该指南中推荐进行血液净化治疗的有24类毒物/药物(卡马西平、苯妥英钠、奎宁、异烟肼、水杨酸盐类、茶碱、甲氨蝶呤、丙戊酸、地高辛、对乙酰氨基酚、巴比妥类、二甲双胍、三环类抗抑郁药、异丙醇、甲醇、乙二醇、二甘醇、锂盐、巴氯芬、氟化物、百草枯、鹅膏菌、有机磷类、铊)；包括临床上针对儿童药物中毒是否需要进行血液净化治疗，亦是参考该指南，而国内尚无类似标准。
1985至2005年期间美国毒物中心报道19 351例需要体外清除毒物治疗的病例，接受HD/HF治疗病例人数从231例/100万人增加至707例/100万人(不包括那些有其他医疗适应证的患者)，同期接受HP治疗人数则从53例/100万人降至12例/100万人；接受腹膜透析治疗的人数更是从1985年的2.2例/100万人降至1.6例/100万人，究其原因是HP和腹膜透析对毒物清除率低下[32,33]。而含炭的血液灌流材料获得困难[28]，亦是HP治疗临床应用数减少的原因之一。在美国接受HD/HF治疗的中毒药物中，丙戊酸钠和对乙酰氨基酚仍占一定比例；2000年后茶碱中毒的比例逐渐降低，取而代之的是卡马西平中毒治疗。有关儿科药物中毒的血液净化应用，美国学者在2013年回顾10年内国家毒物控制系统报道的急性中毒儿童和青少年的治疗情况：平均每年使用HD治疗9次[34]，水杨酸类药物中毒是最常见的原因。整体而言，中毒病例中需要使用血液净化治疗的比例并不高，但在某些药物中毒的治疗中仍扮演着重要的角色，如丙戊酸、卡马西平、异烟肼和长效巴比妥类中毒[35,36,37,38]。对于血流动力学不稳定或无法耐受HD治疗的中毒患者，可使用连续性肾替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)，但与HD相比，CRRT有其临床应用的弱点：短时间的清除率相对较低，需要抗凝治疗，有出血及电解质紊乱的风险。虽有许多相关CRRT在中毒中应用的报道，但CRRT在急性中毒中的应用目前仍没有一个具体定位，是临床医生做相关决策时需重点考虑的问题，这也是CRRT目前尚无法取代HD治疗地位的原因。
中毒导致心脏骤停的病例并不多见，但在40岁以下人群中，中毒是引起心脏骤停的一个主要原因[39]，尤其是心血管药物中毒引起的心脏骤停较为常见。ECMO作为最为积极的支持模式之一，近年来已经开始应用在药物中毒的治疗中。有关成人药物中毒的研究表明：对怀疑由药物过量导致的严重休克患者，ECMO有一定的治疗作用，应纳入可选措施而详加考虑[40]。相关临床资料显示：针对引起循环系统功能障碍的中毒，ECMO是有效且相对安全的治疗手段[41]，且治疗具有心脏毒性的药物中毒可能更具成本效益。美国医学毒理学学院毒理学研究者联盟(ToxIC)报道了2010年1月至2013年12月期间ECMO被用于各种年龄的药物和非药物中毒治疗，在大多数情况下，ECMO在心血管衰竭之前施用，且存活率高[39]。由此可以认为ECMO可能是一种有效的药物中毒治疗方式。ECMO在儿科药物中毒抢救中也有应用报道。1例新生儿因意外使用过量的胺碘酮，出现心房扑动导致心血管功能衰竭，通过快速启动VA-ECMO治疗，最终成功救治该新生儿且无神经系统损伤后遗症[42]。目前药物中毒的解毒剂有限，因此在中毒的处理中，ECMO可用来治疗中毒所致的心血管循环系统障碍，但大部分报道都是个案报道，需要进一步的研究。虽然ECMO是高级生命支持的最终手段，但如果可能，应尽早将相关患儿转送至ECMO治疗中心，以提高临床存活率。
是一种临床常用的解热镇痛药，是非那西丁的活性代谢物，其常见的不良反应为肝肾功能受损。发生中毒的初期症状为恶心、呕吐，大剂量中毒时可以短时间出现昏迷、酸中毒；部分病例可能在中毒后数天才出现症状；肝功能严重受损多见于摄入剂量>150 mg/kg。对怀疑中毒病例需进行药物浓度监测，中毒时间8～24 h内患儿需行肝功能检测，中毒时间超过24 h者需完成肝肾、凝血功能、血糖及血气分析。中毒1 h内可使用活性炭治疗，一旦出现肝功能损害，可使用N-乙酰半胱氨酸作为解毒剂。
以第一代抗组胺药引起中毒多见[45]，无特定的解毒剂，常规治疗是对症支持治疗；如摄入过量的特非那丁或阿司咪唑需要立即就医；通常建议因意外摄取过量的第三代抗组胺药的儿童以观察为主，但若摄入量大于正常量的3～4倍时，需行相关的治疗。通常情况下抗组胺药中毒患者在摄入药物后2～3 h需密切监护，过量摄入西替利嗪的患者可能需要镇静。有关抗组胺药中毒的成人研究显示：55%～64%患者发生轻微症状(抗胆碱能症状：嗜睡、心动过速、恶心、呕吐)；14%～18%的患者发生中度的中毒症状(孤立、自发消除躁动、精神错乱、幻觉、惊厥、昏迷和心电图检查异常)，摄入苯海拉明0.3 g，即可发生中度症状；当苯海拉明的摄取量>1 g，就有发生严重症状的风险。一旦出现严重症状，需要住院治疗[46]。根据美国毒物协会2000至2001年的资料，儿童发生苯海拉明中毒，摄入剂量与症状严重程度无明显关系[47]。
近年来维生素D中毒的比例上升明显，2000至2014年6月30日美国毒物控制中心数据显示了25 397例暴露于维生素D，其中2000至2005年，平均每年有196例；而2005至2011年上升至4 535例，年平均暴露量增加了1 600%[48]。维生素D中毒标准为血清25-OH-维生素D> 150 μg/L；主要临床表现为高钙血症；治疗原则为纠正高钙血症，包括停止摄入，使用钙磷含量低的饮食，水化并加用髓袢利尿剂，加用糖皮质激素、降钙素和二磷酸盐等[49]。Hathcock等[50]报道7例婴幼儿，年龄0.7～4.2岁，血清钙和25-OH-维生素D的初始均值(范围)浓度分别为16.5(13.4～18.8) mg/dl和620(340～962)ng/ml；经水化、加用呋塞米和帕米磷酸盐，治疗3 d后血钙降至正常(范围：2～7 d)，之后随访未发现并发症。
2004至2005年美国急诊室收治2岁以下发生意外伤害儿童1 519例，其中包含过量服用止咳药物病例[51]，而止咳糖浆的成分大多为右美沙芬。LoVecchio等[52]报道304例右美沙芬中毒患儿，平均年龄28.2个月，所有病例均同时服用了非处方止咳药和感冒药物(对乙酰氨基酚、伪麻黄碱、愈创甘油醚、布洛芬、各种H1受体拮抗剂以及非常罕见的乙醇)；平均摄入右美沙芬剂量为35 mg(2.64 mg/kg)；62例(20.4%)患儿仅出现神经系统症状，未发生循环系统障碍。另一个较大样本的研究显示：1 716例右美沙芬中毒患儿，60%发生在4岁以下儿童，未发生病理性心律失常，无死亡病例；最多的中毒反应为中枢神经系统症状，例如共济失调或心动过速；18.1%的患儿发生面部潮红和(或)荨麻疹，5.4%发生肌张力障碍[53]。美国的指南建议：(1)过量服用右美沙芬1 h内可进行活性炭的治疗；(2)摄入5.0～7.5 mg/kg剂量或出现轻度中毒症状(如嗜睡、呕吐)患者需留院观察；(3)如果患者正在服用可能与右美沙芬相互作用并引起血清素综合征的其他药物(如单胺氧化酶抑制剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)，建议每2小时进行相关血清学检查；(4)出现昏迷或呼吸抑制的患者，应使用纳洛酮治疗，使用剂量等同于阿片类药物中毒时所用剂量[54]。儿童的右美沙芬中毒很少出现重症病例，但随着上呼吸道感染对症药物应用的增多，应谨慎防范。
儿童急性药物中毒的发生率近年有上升的趋势，虽重症及致死病例罕见，但随着药物类型的增加，如何在第一时间作出适当的处置是临床医生面对的重要课题，常规的急症处置之外，与毒物中心的联系也是重要的部分，对于详细的各种药物中毒表现及处理，可以查阅毒物中心的相关报道。
