小于胎龄儿的喂养问题是新生儿领域具有挑战性的难题。这些患儿易并发喂养不耐受和坏死性小肠结肠炎，因此临床上常延迟肠道喂养；而生后长期禁食反而不利于减少坏死性小肠结肠炎的发生。本文将对小于胎龄儿的开始喂养时间、增加喂养量、母乳喂养、喂养方法及喂养不耐受和坏死性小肠结肠炎等作一综述，以期为临床应用提供借鉴。
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小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)是指出生体重低于同胎龄、同性别新生儿的预期值，即低于第10百分位数或两个标准差；而宫内生长受限(intrauterine growth retardation，IUGR)是指"胎儿未能达到应有的生长潜能"，胎儿超声显示至少有2个生长指标受限，表现为双顶径小于正常生长曲线第10百分位数，而腹围低于第5百分位数。因此，SGA和IUGR不尽相同，SGA不一定有IUGR，而IUGR出生时也不全是SGA[1,2]。
SGA的常见病因是胎盘功能不良，尤其在妊娠晚期母体转运到胎儿的氧和营养物质减少，影响其生长。除染色体异常(13染色体、Edward综合征、Turner综合征、Prader-Willy综合征等)和代谢性疾病外，尚包括暴露于毒素(烟草、酒精、毒品)、先天性感染(弓形虫感染、风疹、巨细胞病毒感染等)、母亲因素(受教育水平、母亲高血压、胎盘异常和子宫畸形等)[3]。
胎盘功能不良引起胎儿心血管系统发生适应性改变，血流再分布以保证心脏、脑、肾上腺供氧，称为"脑保护效应"，同时内脏器官如胃肠道血流相应减少。胎盘功能不良的早期变化为脐动脉血流阻力增高、脑血流阻力下降，晚期特征为脐动脉舒张末期血流消失或倒置(absent/reverse end-diastolic flow)和静脉血流异常[4]。超声多普勒特征为胎盘-脑血流比率(U/C)即脐动脉与大脑中动脉的搏动指数(收缩期峰值血流速度－舒张末期血流速度/平均血流速度)比率异常，U/C>1提示胎儿缺氧[5]。动物实验和临床研究证实，U/C是缺氧的敏感指标，并与不良围生期结局有关；脑保护效应导致肠道缺血/缺氧，其病理改变为肠重量、长度，肠壁厚度、绒毛高度和隐窝深度均减少[6]。生后可出现肠道功能紊乱，表现为暂时性喂养不耐受甚至坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)。因此，SGA婴儿的肠道喂养是个难题[7]，目前尚无SGA肠道喂养指南，也缺乏最佳喂养策略，为了预防NEC常选择延迟和慎重喂养。本文就SGA喂养策略作一综述，以期指导临床。
SGA开始肠道喂养的时间尚无定论。早期肠道喂养可促进激素分泌和胃肠动力，改善胃肠道适应能力，减少全肠外营养及相关的并发症如导管相关性脓毒症、胆汁淤积、心包填塞、早产儿骨质疏松和其他代谢紊乱。鉴于SGA更易发生NEC和喂养不耐受，其肠道喂养往往被推迟；而延迟喂养由于缺乏胃肠道刺激，导致肠绒毛萎缩，激素和酶的分泌减少，反而不利于减少NEC的发生。
一项包括56个中心、异常多普勒肠处方试验(Abnormal Doppler Enteral Prescription Trial)的404例SGA早产儿随机分为早期喂养组(生后24～48 h)和延迟喂养组(生后120～144 h)，结果显示：早期喂养组更早达全肠道喂养，NEC总发病率和Ⅱ-Ⅲ期NEC发病率均无显著差异，且前者全肠外营养时间和重症监护时间缩短，胆汁淤积症减少[8]。一项研究将60例SGA早产儿随机分为非常早喂养组(<24 h)和延迟喂养组(>24 h)，发现前者达全肠道喂养时间较后者明显缩短，且更早出院，两组均无NEC发生[9]。因此，加拿大喂养指南提出，伴或不伴脐动脉舒张末期血流消失或倒置的SGA如果腹部查体未见异常，生后24 h内开始喂养[10]。而美国肠外和肠内营养学会喂养指南指出，对于有NEC危险的新生儿，基于现有资料推荐生后2 d内早期微量肠道喂养[11]。
替代延迟喂养的方法是微量肠道喂养(minimal enteral feeding)，亦称滋养性喂养(trophic feeding)、肠道启动(gut-priming)、非营养性喂养(non nutritive feeding)和低热量喂养(hypocaloric feeding)，指生后前几天给予少量奶[通常12～24 ml/(kg·d)，间隔1～3 h]，并在生后1周内不增加奶量[12]。
微量肠道喂养联合肠外营养可促进肠动力和适宜的肠道微生态的建立，维护肠屏障完整性，减少感染发生率；而延迟喂养削弱了胃肠道的适应能力，导致胃肠道动力不足和喂养不耐受。两项研究分别评估出生体重<1 000 g和<2 000 g，生后1周内开始(平均2 d)微量肠道喂养[≤12 ml/(kg·d)]与禁食比较，发现NEC发病率无明显差别[13,14]。两组肠道通透性、喂养耐受性、生长指标均无显著差异，而微量肠道喂养组NICU住院时间缩短[13]。因此，微量肠道喂养对SGA的影响有待于大样本多中心的研究才能得出结论。
母乳能减少感染并促进神经发育，是SGA的最佳营养品。直接或挤出母乳喂养可减少感染性疾病如NEC、细菌性脑膜炎、胃肠炎、呼吸道感染、中耳炎和泌尿道感染的发病率和(或)严重程度；降低生后1年内婴儿猝死综合征/不明原因猝死的风险；降低儿童及成人糖尿病、肥胖、心血管疾病和哮喘的发生；促进语言发育并改善视力[15]。
研究显示，胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)通过作用于胰岛β细胞和α细胞而发挥抗糖尿病作用。SGA和适于胎龄儿出生时血GLP-1浓度相似，在4个月时母乳喂养的SGA血GLP-1浓度和适于胎龄儿相似，而配方乳喂养的SGA血GLP-1浓度明显增高，表明母乳通过改变血中GLP-1水平而降低糖尿病风险[16]。不但如此，母乳喂养同样影响心血管重塑，SGA较适于胎龄儿左室舒张指数(left ventricular sphericity index)降低、颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness)和血压增加均强烈预示儿童期心血管重塑；而SGA母乳喂养>6个月和健康脂肪摄入是左室舒张指数和颈动脉内膜中层厚度的独立获益因素。因此，母乳喂养能改善SGA的心血管重塑[17]。加拿大喂养指南指出：伴脐动脉舒张末期血流消失或倒置和胎龄<29周的SGA尽量母乳喂养[10]。
肠道喂养的加奶速度是影响喂养质量的重要因素。早期研究发现，快速加奶[30 ml/(kg·d)]NEC的发病率增高，而缓慢加奶[15～20 ml/(kg·d)]使全肠道喂养时间延迟，全肠外营养持续时间延长，不利于存活和生长发育。
新近研究显示，中度SGA(胎龄32～36周)积极喂养[从100 ml/(kg·d)起4 d逐渐增至200 ml/(kg·d)]与标准喂养[从60 ml/(kg·d)起9 d逐渐增至170 ml/(kg·d)]比较，不但耐受良好，而且减少住院时间和低血糖发生[18]。
但是对于超早产SGA完美的喂养很困难[7]，一项关于IUGR早产儿喂养结局的研究发现，IUGR组开始微量肠道喂养时间(1 ml/2 h)较无IUGR组明显延迟，需更长时间达全肠道喂养，且IUGR宫外发育落后明显增多。另一项关于<29周IUGR喂养的研究发现，<29周较≥29周达全肠道喂养时间明显延长，NEC的发病率更高；<29周的SGA生后10 d耐受很少奶量，达全肠道喂养时间比预计喂养计划延迟9 d[19]。因此，对于超早产SGA加奶需谨慎，采取每日加奶量的最低值；<29周伴脐动脉舒张末期血流消失或倒置的SGA，生后10 d内极其缓慢加奶[10]；循证医学数据显示，极低出生体重儿每日加奶30～40 ml/kg并未增加喂养不耐受、NEC和死亡的危险，反而缓慢加奶(<24 ml/kg)使恢复出生体重时间和达全肠道喂养时间延长，增加晚发侵袭性感染的风险[20]，但该措施对于超早产儿、超低出生体重儿和IUGR患儿的影响，因数据有限，可能不适用。
持续喂养能改善热量效能，减少喂养不耐受，促进营养吸收和生长；而间断喂养更符合生理，通过促进胃肠激素的周期性分泌而影响肠道发育[21]。一篇包括7项试验的系统综述表明，间断和持续喂养达全肠道喂养时间、喂养耐受性、体格生长和NEC发病率无统计学差异，但持续喂养可更早出院[22]。应用红外线光谱学(near-infrared spectroscopy)测定肠道和大脑血氧含量、多普勒超声测定肠系膜上动脉(superior mesenteric artery)灌注，发现无论IUGR还是非IUGR间断喂养较持续喂养肠系膜上动脉灌注值增高，喂养前后红外线光谱学值稳定，即间断喂养较持续喂养更有效增加内脏灌注[23]。因此，为了预防喂养不耐受，促进SGA更好生长，需进行更深入研究来明确SGA最佳喂养方式。
适宜的宫内生长和胃肠道成熟是决定生后喂养耐受性的重要因素。SGA因胎盘功能不良出现血流动力学代偿机制对喂养耐受性有负面影响。比较SGA和适于胎龄儿喂养耐受性，发现前者达全肠道喂养时间更长，SGA是全肠道喂养延长的独立危险因素；喂养耐受性随胎龄增加而改善，但SGA更差[24]。至于脑保护效应与喂养耐受的关系，比较伴脑保护效应和不伴脑保护效应的IUGR儿生后临床资料和喂养耐受指标显示，无脑保护效应组较脑保护效应组达全肠道喂养时间明显缩短。多元回归分析显示，开始微量肠道喂养的时间和达全肠道喂养的时间与脑保护效应之间有明显相关性[25]。
喂养不耐受常见表现为胃潴留、腹胀和呼吸暂停/心动过缓发作。胃潴留量既能定量又能定性，因此，可作为喂养不耐受的指标，以便更早发现NEC[26]。虽然胃潴留量可进行质、量评估，但很难界定能耐受的胃潴留量，即超过该值需禁食。单纯胃潴留不至于禁食，关键是否伴有其他征象，如呕吐胆汁、腹胀、腹壁红或瘀斑、肉眼或镜下血便、呼吸暂停、心动过缓和体温不稳定[27]。全肠外营养早产儿的胃潴留量(平均值＋2标准差)大约是4 ml，因此出生体重<750 g早产儿胃潴留量2 ml以内可以耐受，750～999 g早产儿胃潴留量3 ml以内可耐受；如果胃潴留量增至5 ml/kg，需慎重并做相应检查[26]。加拿大喂养指南提出：可耐受的早产儿胃潴留量为<500 g为2 ml，500～749 g为3 ml，750～1 000 g为4 ml，>1 000 g为5 ml。至于胃潴留的性质，如果单纯为绿色或黄色并不要紧，呕吐胆汁可能存在肠梗阻，血性胃潴留物有很高的NEC风险，需要禁食[10]。
NEC是严重的胃肠道疾病。回顾性研究发现，SGA和IUGR是发生NEC的独立危险因素[28]；尽管SGA是适于胎龄儿NEC发病率的2倍多(3.2%比1.3%)，而严重程度无显著差异[29]。胎儿多普勒血流异常与NEC风险尚存有争论。早期研究发现，脐动脉舒张末期血流消失或倒置早产儿NEC阳性预测值为52.6%，NEC病死率为50%；非舒张末期血流消失或倒置早产儿无NEC发生和死亡，提示脐动脉血流异常可预测NEC的发生和新生儿死亡[30]。但多血管(脐动脉、大脑中动脉、静脉导管和脐静脉)胎儿多普勒研究未证实胎盘阻力和NEC风险的相关性[31]。
生理学研究显示，IUGR患儿生后最初几天肠系膜上动脉SMA血流速度持续异常，生后第1天肠系膜上动脉血流阻力增加的新生儿更易发生NEC。通过红外线光谱学测定IUGR患儿内脏氧合和灌注情况，了解生后肠道适应性变化的时间和程度[21]。比较IUGR和非IUGR儿在过渡期(生后72 h)内脏和大脑氧饱和度，初步结果显示生后72 h内，IUGR适应性变化为生后24 h内脑保护效应持续存在，3 d内消失[2]。因此，生后头几天肠道血流灌注逐渐恢复为适当延迟喂养提供理论依据。
适宜的宫内生长和胃肠道成熟决定生后喂养的耐受性，SGA因胎盘功能不良而发生的血流动力学代偿机制对喂养耐受性有负面影响。内脏血流持续异常在生后1周逐渐恢复，对于生后延迟和精心肠道喂养提供理论基础。因此，为了更好喂养SGA儿，开始肠道喂养的时间、如何增加奶量及采取何种喂养方式有待更深入的临床研究。
