分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system)是一种新型人工肝脏支持系统，由血液循环、白蛋白再生循环和透析循环回路组成，主要替代肝脏解毒功能，清除内源性和外源性毒素，同时调节水电解质和酸碱平衡，改善内环境，促进肝细胞再生。可用于急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和中毒等的支持治疗，为肝脏功能得以恢复争取时间或肝移植提供桥梁的作用。
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人工肝支持系统(artificial liver support system)是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，通过体外的机械、理化和生物装置，部分替代肝功能，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型3种。非生物型包括血液灌流、血浆置换、血液透析、血液滤过和白蛋白透析等。白蛋白透析包括分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)、单次通过白蛋白透析(single pass albumin dialysis)和连续白蛋白净化系统(continue albumin purification sysytem)。1993年Stange等[1]提出白蛋白透析的新概念，并成功研制蛋白结合毒素清除支持系统即MARS，首先用于治疗肝衰竭患者。随后一些研究显示其能有效清除水溶性毒素及蛋白结合毒素，改善肝衰竭患者临床症状，因此临床应用得到推广。以后也逐渐用于治疗蛋白结合率高的毒物引起的中毒及胆汁淤积性瘙痒。本文主要介绍白蛋白透析基本原理、MARS组成和临床应用。
人血清白蛋白是人血浆中的蛋白质，分子质量为66 000，带有强负电荷，约占血浆总蛋白的60%。白蛋白有助于维持血液正常渗透压，对体液在体内不同间隙间分布起重要调节作用。此外，白蛋白还有其他非渗透性功能，其中最重要的是与一系列不同分子的结合，具有循环储库、清除体和转运子的作用。白蛋白能与许多代谢产物如脂肪酸、胆红素、胆汁酸、芳香族氨基酸、铜、地高辛样物质、色氨酸、一氧化氮、前列环素可逆性结合，这些物质均在肝功能衰竭的病理生理中起重要作用，可诱导脑、肾和巨噬细胞丧失功能，抑制肝细胞恢复或引起血管紧张性下降。白蛋白与多种药物可逆性结合，维持血液内游离药物浓度。
肝功能衰竭时，肝脏代谢、解毒和调节功能障碍，体内毒素大量堆积。体内多数潜在毒素均与蛋白结合，尤其是白蛋白。毒素与白蛋白结合后不能通过透析滤过膜，不能经常规血液净化方法如血液透析或血液滤过清除。
白蛋白透析是基于毒素与白蛋白呈配位键可逆结合的原理，在透析液中加入白蛋白，与血浆白蛋白竞争结合毒素，而达到跨膜清除蛋白结合毒素的目的。只有游离毒素才能在透析膜两侧浓度梯度差作用下跨膜弥散通过透析膜。在白蛋白透析治疗过程中，当血液流经透析器时，血液中游离毒素弥散入透析液，导致血液中游离毒素浓度下降，使毒素白蛋白结合-解离平衡状态向解离方向移动，从而解离及释放毒素，并达到新的平衡。释放的毒素量决定清除率。由于采用了白蛋白作透析液，因此通过透析器弥散而来的毒素绝大多数与透析液中白蛋白结合，因此透析液中游离毒素保持低水平，透析器两侧维持游离毒素浓度梯度差，促使血液中毒素不断解离及释放，达到毒素清除的目的。在血液毒素浓度较高时，游离毒素浓度高，膜两侧浓度梯度差大，蛋白透析的清除率也较高。随着透析治疗进行，当血液中毒素浓度降至低水平时，膜两侧浓度梯度差小，毒素跨膜移动困难，蛋白透析对毒素清除率也随之降低。这就是临床经常观察到MARS治疗过程中毒素清除率下降，以及不同次治疗之间毒素的清除效率差异很大的原因[2]。
MARS人工肝系统包括3个相互连接的循环回路，即血液循环、白蛋白透析再生循环和透析循环(图1)。
利用血液透析机的血液泵将患者血液经静脉导管引出，血液流经MARS透析器，白蛋白结合毒素及水溶性毒素通过透析膜转运至白蛋白透析再生循环回路中。MARS透析器为高通量透析器，透析膜为聚砜膜，厚度约100 nm，膜上布满直径为100 nm的微孔，截留分子质量为50 000。聚砜膜具有结合亲脂基团的理化作用，使血液中白蛋白-毒素结合松解，蛋白结合毒素被膜吸附摄取至膜另一侧。血液中水溶性的中、小分子游离毒素如血氨、肌酐、尿素氮等根据透析弥散机制沿浓度梯度直接进入白蛋白透析液中。透析膜本身不能透过白蛋白及其他有益蛋白如激素及凝血因子。
根据患者体重MARS透析器有2种型号可供选择，适合25 kg以上患者的成人型号MARSFLUX，膜面积为2.1 m2，预充容量为152 ml。适合25 kg以下患者的儿童型号MARSmini，膜面积为0.6 m2，预充容量为57 ml。因此，MARS可用于儿童患者。
该回路预充20%血清白蛋白600 ml作为透析液，流量为150 ml/min。当透析液流经MARS透析器时，其中白蛋白与经透析膜微孔通道透过的毒素结合，降低透析液侧游离毒素浓度，这样膜两侧浓度梯度差有利于毒素从血液进入透析液，进而促进血液中的毒素与所结合血浆白蛋白解离。由于透析液中蛋白浓度较血液中高，与毒素结合的位点占绝对优势，有利于促进毒素不断跨膜移动进入透析液。结合毒素的白蛋白透析液流经活性炭和阴离子树脂吸附柱时，毒素可被吸附。活性炭主要吸附分子质量5 000以内的中小分子水溶性物质，如游离脂肪酸、1-氨基丁酸、硫醇等，但对白蛋白结合毒素吸附能力有限。阴离子树脂主要能吸附分子质量0.5～5 000的中分子物质，对与蛋白结合的毒素吸附能力优于活性炭，对脂溶性高的毒物也有较强吸附能力。经吸附净化后，透析液中的白蛋白结合能力恢复正常，又重复下一个循环。活性炭和树脂的联合吸附作用扩大了解毒范围，增强了解毒效果，也使得透析液中的白蛋白分子结合能力得以恢复再利用。这也是该方法之所以称为分子吸附再循环的原因。由于利用白蛋白转运大分子毒素，血液和血浆不与活性炭和树脂直接接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失激素、生长因子等有益物质，生物相容性及临床耐受性好。
主要通过低通量透析器来完成，透析器面积为1.8 m2，可允许小分子水溶性游离毒素通过，该系统使得大部分水溶性毒素(尿素、肌酐、氨)跨过半透膜向透析液中扩散，同时，还可去除部分水分，维持白蛋白浓度，使透析液酸碱及电解质浓度恢复正常。
MARS运行时需要MARS主机与1台标准的血液透析机或血液滤过机配合才能完成。MARS主机由白蛋白动力泵，2个固定透析器的夹子和活性炭吸附柱、阴离子树脂吸附柱的支架，吸附柱压力监测器，气泡和漏血监测器，以及操作面板组成。MARS主机控制白蛋白透析再生循环，而血液透析机控制血液循环和透析循环。
MARS治疗可以减轻肝性脑病症状，维持内环境稳定，为肝脏再生和功能恢复创造条件，同时也可以为病情严重者提供等待肝移植的机会[4]。在成人有多个随机对照研究观察了MARS对急性肝衰竭的疗效。El Banayosy等[5]观察到MARS可改善心源性休克所致缺氧性急性肝衰竭患者的预后。而Schmidt等[6]报道MARS治疗可增加急性肝衰竭患者的全身血管阻力和动脉血压，降低心脏指数和心率，同时降低全身氧消耗和氧输送。这可能与MARS清除血中的一氧化氮有关[7]。荟萃分析显示MARS可降低总胆红素水平，改善肝性脑病症状，提高急性肝衰竭患者的存活率[8,9]。但一项旨在评估MARS对急性肝衰竭疗效与安全性的大型对照研究中，由于很多患者分组后到接受肝移植前时间短，因此未能得到关于MARS疗效和安全性的确切结论[10]。
目前没有MARS治疗儿童急性肝衰竭的随机对照研究。一些病例观察研究显示了MARS对儿童急性肝衰竭有治疗作用。Bourgoin等[11]回顾性分析MARS治疗6例儿童急性肝衰竭的效果。MARS治疗中血氨水平明显降低，其中青少年患者血流动力学状态得到改善或维持不变，但婴儿患者血流动力学出现不稳定，甚至有2次因出现明显低血压而须终止治疗。因此对小婴儿施行MARS治疗时应特别小心。Novelli等[12]报道用MARS治疗6例等待肝移植的暴发性肝衰竭患儿，MARS明显降低胆红素、血氨、肌酐和乳酸水平，改善血流动力学和神经系统症状。Schaefer等[13]比较了MARS与血浆置换联合血液透析对儿童急性肝衰竭的疗效差异，发现血浆置换联合血液透析对儿童急性肝衰竭的疗效较MARS更好。
是一种发生在有基础慢性肝病或者代偿期肝硬化患者中的，以由不同类型的损害导致的急性的严重肝功能异常为特征的综合征。目前ACLF治疗主要基于器官支持和相关并发症的治疗。肝移植为ACLF患者的最终治疗措施。体外的肝脏支持系统可用作ACLF患者肝移植之前的过渡。多个成人研究显示MARS可以改善ACLF患者的肝性脑病症状[14,15]，但荟萃分析显示MARS对ACLF患者存活率无明显影响[9]。
肝豆状核变性是儿童慢性肝衰竭的重要原因。尽早进行MARS可降低血铜，阻止失代偿肝衰竭病情加重[16]。对已发生急性肝衰竭的肝豆状核变性患儿，MARS可降低血铜，减轻黄疸，改善神经系统症状，为肝移植争取时间[17]。Auth等[18]测定2例暴发型肝衰竭患者MARS前后多种代谢产物和细胞因子变化情况。结果显示MARS不但清除血铜、毒性代谢产物和促炎因子，而且同时清除对肝脏再生非常重要的激素和生长因子。后者对肝再生不利，影响患者预后。这可能有重要临床意义。
理论上MARS可清除多种药物和毒物，尤其适用于与白蛋白或α1-酸糖蛋白结合的物质[19]。研究显示MARS可以加速扑热息痛清除，改善其所致急性肝衰竭的生化指标、血流动力学参数和肝性脑病，有利于颅内压控制，促进肝脏再生，改善预后[20,21]。毒蕈中的鹅膏毒肽是引起急性肝衰竭的主要毒素，血液灌流和血液透析对鹅膏毒肽清除作用非常有限。因此使用MARS及其他人工肝的目的并不是清除鹅膏毒肽，而是持续清除与蛋白结合的内源性毒素，以支持肝功能，等待肝脏再生或肝移植[22]。MARS可改善毒蕈中毒患儿的生化指标，促进肝功能恢复。预后不良的指标包括：凝血酶原时间未完全纠正、胆红素持续反弹并增高和肝性脑病无改善[23]。MARS可加速蛋白结合率高的药物排除，例如可加速苯妥英、茶碱、芬太尼和咪达唑仑清除[24,25]，但对左乙拉西坦的清除效果欠佳[26]。
目前尚无统一施行MARS的指征。文献报道儿童肝衰竭时MARS应用指征变化很大，如Ⅱ级以上肝性脑病、INR>3.0、胆红素>50～200 mg/L、合并肝衰竭临床症状，并且很多指标是借鉴成人指征。Ⅲ级以上肝性脑病常导致永久性脑损伤是行透析治疗的绝对指征。肝衰竭时的凝血异常几乎不能通过单纯输注凝血因子和血浆来纠正。总之肝衰竭经常规内科治疗病情没有明显改善或急性恶化，或合并多器官功能不全，即可进行MARS治疗。施行体外肝脏支持绝对和相对指征见表1。由于肝衰竭病死率高，而体外肝脏支持有一定疗效且耐受性尚好，因此尽早施行透析治疗更合理，尤其是对病情进展加重的儿童[31]。急性中毒患儿接受血液净化的时机，临床尚无统一标准，目前可参照Winchester制定的标准施行[32]。当摄入致死量且无特效解毒剂的肝毒性物质时需尽快行人工肝治疗。
MARS治疗前一定要评估患者全身状况和凝血功能，完善必要检查并在治疗前后给予相应的处理。由于儿童本身的特点，技术要求高，安全性需要更多保障。
建立有效血管通路是进行MARS的先决条件。常用的血管选择有股静脉、颈内静脉以及锁骨下静脉。成人一般首选颈内静脉，但儿童颈内静脉穿刺难度较大。锁骨下静脉穿刺难度大，且容易并发气胸、血胸等，但血流量大、易于护理。股静脉穿刺技术难度稍低，但血流量较低，并发感染率高。
根据患儿体重选择成人(>25 kg)或儿童透析器(<25 kg)。MARS由3个回路组成，应分别预充。血液循环回路可选用含5 U/ml的肝素生理盐水预冲。透析回路则用生理盐水或透析液预冲。白蛋白循环回路先用生理盐水预冲。预冲结束进行白蛋白灌注，选择20%白蛋白600 ml，灌注流速为50 ml/min。灌注后先进行白蛋白循环30～60 min，以清除白蛋白透析液中的色氨酸等物质，再进入临床治疗。
MARS治疗时抗凝是保障其顺利进行的基本条件。儿童常用抗凝方法为全身肝素抗凝法和局部枸橼酸抗凝法，两者抗凝效果均满意。肝素抗凝需要先给20～50 U/kg的负荷量，维持量10～20 U/(kg·h)，使活化凝血时间维持在180～220 s或APTT在正常值的1.5～2.0倍。不良反应主要表现为出血、肝素诱导性血小板减少症。局部枸橼酸抗凝法具有出血风险低并可有效防止血液循环回路内血液凝固的优点。对于活动性出血或高危出血倾向的患儿，应采用局部枸橼酸抗凝法。但其操作复杂，使用不当可导致严重并发症，如高钠血症、碱中毒、低血钙、枸橼酸蓄积中毒等，至少每6小时检测1次血电解质，监测的项目包括钠、钾、氯、离子钙、镁和血气分析并计算阴离子间隙。对于肝功能损害以及低氧血症患儿，应用局部枸橼酸抗凝需慎重。
由于MARS治疗需利用常规血液透析程序，同时肝衰竭患者心血管系统不稳定，在透析中容易发生循环系统并发症，需要严密监护及时处理。体外循环接通后需持续监测血压，结合心率、呼吸、神志等症状综合判断。一旦血压过低时应予积极干预，维持血流动力学稳定。血压偏低时暂不设超滤脱水。超滤泵流速的增减要循序渐进，否则白蛋白循环回路内压力急骤变化，可致MARS主机压力报警、停机，甚至管路迸脱。治疗开始适量补液，能有效预防治疗初期有效循环血流量减少。白蛋白透析治疗前不宜静脉输注人体白蛋白或血浆制品。因为这些制品增加患者血浆白蛋白水平，降低血中胆红素游离分数及游离胆红素，从而降低白蛋白透析的清除率。
每次MARS治疗时间一般为6～8 h，随着治疗时间增加，吸附柱逐渐饱和，失去吸附作用，白蛋白再生能力逐渐降低。当透析液中毒素浓度逐步上升至接近血液浓度，毒素跨膜弥散减少。因此延长治疗时间并不能明显增加毒素清除。
对全身状况差，体外循环量相对过多，有效循环量减少，开始治疗时易出现一过性低血压。治疗从低血流量开始，根据血压、心率等监测结果，逐步调节血流速度。
由于肝衰竭时凝血因子合成减少，存在不同程度的凝血功能障碍，并且需要行全身肝素抗凝治疗，易出现并发症。表现为置管部位或其他部位的出血。MARS治疗过程中应尽量避免或者减少一些非紧急的侵入性操作，以免发生难以控制的大出血。血小板低于20×109/L时，应输注血小板。
肝衰竭患者本身机体免疫力低下，需经多次侵袭性检查治疗，治疗中白蛋白吸附再循环，均为感染的潜在危险因素，因此易出现感染并发症。最常见者为导管感染所致的脓毒症。应执行严格的无菌操作，加强导管带管期间维护管理，合理使用有效抗生素，尽早恢复肠内营养，缩短MARS治疗时间。
虽然MARS临床应用已有20多年历史，但在儿科应用经验尚少，更缺乏多中心随机对照研究来系统评估其对儿童肝衰竭的有效性和安全性。但从现有病例研究结果看，MARS对儿童肝衰竭和顽固性瘙痒有一定治疗效果，值得在临床中继续使用。
