杂合式血液净化(hybrid blood purification treatment，HBPT)是将两种或两种以上基本血液净化模式进行同步或序贯组合，以提高溶质清除效率，实现相对精准地清除致病物质，达到最佳的临床疗效^[1,2]。HBPT基本原理是以临床目标为导向，根据危重患儿疾病的病理生理特征和所要清除溶质的分子质量、蛋白结合率及分布容积等情况进行优化组合。HBPT组合原则是选择血液透析/滤过清除水溶性中小分子介质及控制液体平衡，使用血液吸附或血浆置换(plasma exchange，PE)清除大分子、脂溶性蛋白结合毒素/代谢产物。由于儿童血管细、总体外循环血量少等生理特点及血液净化设备和耗材的限制，儿童HBPT的组合模式较成人相比有一定的局限性，且管理难度系数明显高于成人。

当前，儿童最常用的HBPT模式包括连续性血液透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration ，CHDF)、PE＋连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)、血液灌流(hemoperfusion，HP)＋CRRT；联合血浆滤过吸附(combined plasma filtration adsorption)、普罗米修斯系统(Prometheus system)以及分子吸附再循环系统(molecular absorbent recirculating system，MARS)等。

CHDF是应用最广的HBPT模式。CHDF使用高通透性及高生物相容性的滤器，同步组合透析与滤过的功能，可连续稳定地清除中小分子水溶性毒素与代谢产物。CHDF应用安全性较高，优点是：(1)稳定血流动力学状态；(2)炎症"削峰"作用，有效清除内外源性水溶性毒素及机体有毒代谢产物；(3)持续肝肾等多器官支持作用；(4)精确的电解质、酸碱、渗透压及温度平衡系统，并为液体疗法和营养补充提供了途径^[2]。

CHDF适应证：(1)各种原因引起的急性肾损伤，特别是脓毒性肾损伤(septic acute kidney injury)和合并血流动力学不稳定、高分解代谢状态的患儿。(2)高炎性反应相关性器官功能障碍：脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性重症胰腺炎、多器官功能障碍综合征(MODS)、毛细血管渗漏综合征等；(3)中小分子水溶性毒素/病理代谢产物堆积性疾病：中毒、挤压综合征及重度乳酸酸中毒等^[3]。

CHDF应用于脓毒性肾损伤的疗效，国际上已较为普遍认同。根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)倡导，脓毒性肾损伤分级的损伤期(2期)[48 h内血肌酐水平升高≥26.5 μmol/L；或超过基础值1.5倍以上且明确或者推断在7 d内发生，或持续6 h尿量<0.5 ml/(kg·h)]是进行CHDF治疗的最佳时机^[4]。对于未合并急性肾损伤的器官功能障碍，CHDF当前较多推荐应用于经常规治疗无效，高炎症因子风暴进展，合并血流动力学不稳定、液体超载、毛细血管渗漏综合征等患儿^[5]。上海交通大学附属儿童医院新近采用CHDF治疗重症噬血细胞综合征、重症急性胰腺炎等^[6,7]，获得满意的疗效。

PE主要清除与蛋白结合的脂溶性、大分子血浆内的毒素/代谢产物，可同时补充白蛋白、凝血因子等生物活性物质，但对水、电解质、酸碱平衡紊乱等内环境平衡作用较小，对中小分子水溶性物质的清除效能低于血液滤过^[8]。PE联合CRRT可相互取长补短，较为全面清除各种分子质量、水溶性/脂溶性的毒素与炎症因子，连续调控水、电解质及酸碱状态，稳定内环境。

近年来，PE联合CRRT治疗急性肝衰竭有较多成功经验，已成为当前非生物型人工肝系统中最为经典的模式之一。CRRT包含连续血液滤过(continuous hemofihration，CHF)、连续血液透析(continuous hemodialysis，CHD)和CHDF等模式。有研究对比PE＋HP＋CHDF、PE＋CHDF、HP＋CHDF治疗急性肝功能衰竭患者的疗效，结果显示61例急性肝功能衰竭患者总体存活率高达62.3%(38/61)，3种模式治疗后心率、平均动脉压、氧合指数(P/F)、总胆红素(TBIL)及丙氨酸转移酶均明显改善(P<0.05)；PE＋CHDF和PE＋HP＋CHDF对胆红素及丙氨酸转移酶的清除效能、凝血酶原时间及白蛋白的改善程度优于HP＋CHDF；提示PE＋CHDF及PE＋HP＋CHDF可能是治疗急性肝功能衰竭较为优化的HBPT^[9]。2016年，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组颁布非生物型人工肝治疗肝衰竭指南^[10]，推荐PE联合CHF适用于肝肾综合征、肝性脑病及合并液体超载的患者。重症免疫性疾病合并MODS患者使用PE联合CHF同样获得较好疗效。笔者所在重症医学科对重症溶血尿毒综合征、重症剥脱性皮炎合并MODS的患儿使用PE联合CHF治疗，观察到可以迅速控制高热，降低炎症细胞因子，改善患儿血生化指标，阻断溶血和改善肺、肾、循环等功能，可作为重症溶血尿毒综合征抢救的重要手段^[11,12]。

PE联合CRRT可采用3种连接方法：并联治疗(两台机器分别做)、串接治疗(一台机器＋双管单泵)或序贯治疗(一台机器先PE，后CRRT)。临床研究发现：PE串联于CHD环路中的组合方式在治疗免疫相关性肾损伤及肝功能衰竭中的疗效优于序贯模式，但串联模式肝素使用剂量是序贯模式的3倍，技术并发症有增高趋势(14%比7%，P＝0.37)，临床相关并发症发生率增高更为明显(19.6%比6.2%，P＝0.05)；提示PE串联CHD模式是危重症患者更为有效的挽救性治疗模式，但有并发症增高的风险^[13]。新近有临床研究报道，改变抗凝方式，CHD环路使用常规肝素抗凝，串联于CHD环路中的PE管路采用枸橼酸抗凝，有助于降低临床并发症(尤其是出血)的发生率^[14]。考虑到儿童血容量的限制及治疗安全性，对于小年龄段儿童，临床仍推荐采用PE序贯CRRT治疗方式。

为迅速清除体内毒物，提高抢救成功率，对于毒性较高的药物、食物或毒物中毒，应采用HBPT治疗。特别是与蛋白结合的毒物，应联合血浆分离技术、血浆/血液吸附技术及CRRT技术来共同清除。HP＋CRRT就是一种比较简单有效的组合技术。HP是指将患者血液经人体引出，流经填充活性炭、树脂等吸附剂的灌流器(吸附柱)，吸附清除相关的毒素或病理代谢产物。HP治疗的最大局限性是仅能短暂清除特异性毒素，不能平衡液体及电解质等内环境状态，对于合并MODS的危重患者缺少器官支持功能。鉴于CRRT的优势可有效弥补HP治疗中的不足，两者联合已成为当今挽救危重中毒患者的首要推荐方法。

HP联合CRRT适合于治疗急性中毒合并急性肺水肿、休克、急性肾损伤、MODS、液体超载及严重内环境紊乱的重症患者，能有效预防毒素血浓度反跳，恢复患者的内环境平衡，替代受损器官功能，减轻中毒的后续并发症，改善预后^[15]。新近报道百草枯中毒48 h内即使用HP联合CHDF治疗，可有效降低中毒患者的90 d病死率；多变量Cox比例风险模型分析显示，HP联合CHDF治疗是降低百草枯中毒患者死亡风险的独立保护因素(95%CI 0.19～0.64；P＝0.001)；HP联合CHDF组发生低氧血症(40.7%比72.5%；P＝0.001)及急性肾损伤(59.3%比78.4%；P＝0.03)的比例均明显低于常规治疗组^[16]。

对于HP与CRRT的组合方式，有临床研究发现，同步组合HP与CHD病死率明显低于序贯组(20.9%比48.1%，P<0.001)；多因素回归分析显示，年龄(P＝0.013)、服毒的剂量(P<0.001)及HP与CHD序贯治疗(P＝0.014)是死亡的风险因素^[17]。因此，对于重症急性中毒患者，有条件可考虑首先选择HP与CRRT同步组合治疗。

随着生物工程学的进步，各种特异性吸附材料，如胆红素、内毒素、类风湿因子等特异性吸附剂相继出现。HP适应证已由中毒拓展至严重脓毒症、高脂血症、二醋吗啡(海洛因)成瘾、过敏性紫癜、银屑病、天疱疮、肝功能衰竭、MODS、肾移植排斥反应等疾病。已有较多成人文献报道，使用多黏菌素B固定化纤维柱血液灌流(polymyxin B-immobilized fiber column-direct hemoperfusion，PMX-DHP)辅助救治严重脓毒症患者取得较好临床疗效，尤其推荐应用于G^－杆菌重症感染患者，联合CRRT对于挽救性治疗脓毒性休克及MODS的患者更为有效^[18]。国外有个案报道，PMX-DHP联合CHDF治疗宫内感染肺炎链球菌导致MODS的低体重新生儿获得成功，PMX-DHP联合CHDF治疗后，患儿炎症指标明显下降，平均动脉压、氧合指数明显改善，PMX-DHP联合CHDF在辅助救治新生儿败血症有潜在的疗效和安全性^[19]。有报道使用HP联合连续性静-静脉血液滤过(CVVH)治疗重症剥脱性皮炎患儿，与常规药物治疗组比较，HP＋CVVH治疗组明显提高患者的28 d存活率(73.5%比91.2%，P＝0.047)，发热、皮疹消退、抗生素使用及住院时间均明显缩短^[20]。

血中胆红素，尤其是间接胆红素，多数与白蛋白结合，CRRT清除胆红素的能力有限，胆红素吸附技术的应用提高了清除效能。但全血吸附的主要不良反应是吸附剂和血小板的直接接触，容易引起血小板聚集，激活凝血和炎性反应，引起血小板下降及凝血因子消耗而导致出血。血浆分离胆红素吸附技术将血浆分离与吸附技术集成，胆红素清除效能高，无需额外补充血浆，不丢失人体有益成分，并减少了全血接触吸附器引起血小板及凝血因子下降致出血的并发症。血浆分离胆红素吸附技术联合CRRT治疗严重高胆红素血症(TBIL>171 μmol/L)肝衰竭伴肝肾综合征、全身炎症反应综合征及严重水电解质酸碱失衡，有较好的疗效^[21]。

配对血浆置换吸附滤过(coupled plasma exchange filtration adsorption，CPFA)是先用血浆分离器将血浆从全血分离出来，分离后血浆经吸附器吸附后与血细胞混合，再经血液滤过或血液透析后回输到体内。CPFA耦联血浆分离、置换、吸附、滤过四个功能单元，可广泛高效地清除溶质。研究显示，CPFA能迅速清除大量促炎因子和内毒素，可改善严重感染及多器官功能不全重症患者的血流动力学状态^[22]。有临床研究比较CVVH＋HP、CPFA及CVVH三种血液净化模式治疗严重脓毒症的疗效显示，CPFA较CVVH具有更强的炎性介质清除能力，且对血小板损伤小于HP＋CVVH，是脓毒症合并MODS患者有效、安全的HBPT^[23]。但CPFA体外循环量大，目前在儿童中使用罕见报道，需要进一步研究明确其在危重儿童中使用的安全性与有效性。

MARS是使用高通量透析器，常用超薄聚砜膜进行白蛋白透析，白蛋白透析液中的水溶性毒素经低通量透析器间接透析清除；白蛋白结合毒素经活性炭和阴离子树脂吸附清除，净化后的白蛋白透析液又重复下一个循环；共包括3个循环，即血液循环、白蛋白再生循环和透析循环。MARS能稳定血流动力学、降低颅内压、改善肾功能等，联合CRRT/治疗性血浆转换能提高胆红素清除效率，并认为适合肝衰竭合并MODS的抢救。小型MARS管路的出现使MARS应用于儿童成为可能。Schaefer等^[24]使用MARS救治10例儿童急性肝功能衰竭，其中8例患儿序贯PE/血液透析治疗，MARS和PE/血液透析平均治疗时间分别为7.2 h(6～10 h)和5.7 h(4.5～6.6 h)；7例患儿使用标准型MARS，3例患儿(2.8～13 kg)使用小型MARS。结果显示，MARS治疗后，TBIL、血氨呈下降趋势，序贯PE/血液透析治疗后清除效能更优[(37±11)%比(22±2)%，P< 0.001；(39±23)%比(27±8)%，P< 0.05]；MARS治疗后国际标准化比值有延长趋势，序贯PE/血液透析治疗后国际标准化比值缩短；提示MARS序贯PE/血液透析治疗可提高对胆红素及血氨的清除效能，改善急性肝功能衰竭患儿的凝血功能。

普罗米修斯系统是组合血浆分离胆红素吸附技术与高通量血液透析后而形成的HBPT。血浆分离胆红素吸附技术与高通量血液透析分别清除白蛋白结合毒素和水溶性毒素。患者自身血液通过白蛋白滤器，从血液中分离出白蛋白，截留血液中分子质量较大的物质和细胞。滤过的白蛋白灌注至prometh01和prometh02吸附器中，通过高亲和力的吸附材料将结合毒素清除，白蛋白重新回到患者血液中，水溶性毒素通过直接透析患者血液而被有效地清除。普罗米修斯系统可有效地通过直接吸附作用清除白蛋白结合毒素，同时在单独高通量血液透析阶段，能高效率地清除水溶性毒素。最大优势在于治疗期间无需补充外源性白蛋白。但普罗米修斯系统费用昂贵，儿童临床未常规开展，现有的成人临床证据未提示可提高肝衰竭患者的存活率^[25]。