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患儿，男，8个月，因"咳嗽、呛咳2个月，加重10余天"于2016年2月6日至青岛市妇女儿童医院就诊。患儿2月余前因咳嗽、呛奶1个月以"大叶性肺炎、生长发育迟缓、胃食管反流病"于2016年12月26日第1次住院，院外胸部CT示双侧肺炎，静滴"头孢噻肟、哌拉西林舒巴坦、红霉素、头孢美唑"等共15 d，复查胸部CT(图1A，2016-12-26)略好转。当时咳嗽无力，易吐奶、呛咳，查体反应欠佳，发育落后，营养一般，呼吸平，双肺呼吸音粗、对称，可闻及密集痰鸣音及少许哮鸣音。入院后行头颅MRI示矢状位胼胝体细薄，透明隔间腔囊肿。腹部B超示肝门部淋巴结增大，脾血窦开放，肾积水(左侧)。上消化道造影示胃食管轻度反流。给予夫西地酸、美罗培南抗感染、止咳化痰、免疫支持等治疗后临床症状减轻，体征消失，复查胸部CT示肺炎大部分吸收(图1B，2017-01-03)，于2017年1月5日出院。出院不久再次出现吐奶、呛咳，口服"头孢地尼、吗丁啉、肺力咳"等效果欠佳，复查胸部CT示肺炎面积大(图1C，2017-02-06)，遂再次收入院，经美罗培南抗感染，氟康唑抗真菌感染及对症支持治疗后临床症状、体征明显减轻，但复查胸部CT示双侧肺炎好转不著(图1D，2017-02-14)。
B(2017-01-03)与A(2016-12-26)相比，肺炎大部分吸收；D(2017-02-14)与C(2017-02-06)相比，肺炎吸收不显著。
患儿生后易吐奶，哭声弱，反应欠佳，平素易便秘，体重增长不良。系第1胎第1产，母孕期体健。脐绕颈2周，孕39＋6周剖宫产，Apgar评分10分，出生体重2.8 kg，身长46 cm，头围不详，新生儿筛查正常。生长发育落后，可抬头，不会翻身，不会扶坐，短暂追视，会看自己手，双手短暂抓物，会笑，笑声低弱。父母否认近亲结婚、否认孕期毒物、药物接触史以及家族性智力低下病史。
入院查体：体重7 kg，身长60 cm，头围37 cm。反应欠佳，发育落后，头颅小，前囟1.5 cm×1.5 cm，平软，头发色黄、稀疏，前额窄，眼睑小，眉毛稀疏，耳位正常，上腭小。双肺呼吸音粗糙、对称，可闻及密集痰鸣音及少许哮鸣音。心腹查体未见异常。四肢肌张力减低，肢体活动少。阴茎、睾丸位置正常。辅助检查：上消化道造影示胃食管轻度反流。电子喉镜示腺样体略增生，喉部结构大致正常，双侧声带略松弛，活动尚可。电子纤维支气管镜检查示气管支气管内膜炎症，未见气道发育异常。头颅MRI示胼胝体细薄，透明隔间腔囊肿。腹部B超示肝门部淋巴结增大可能，脾血窦开放，左侧肾积水(最大径约11 mm)，肠系膜淋巴结肿大，双侧睾丸未见明显异常。心脏B超示卵圆孔未闭(1.2 mm)，估测肺动脉压力15 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。实验室检查：肝肾功能、心肌酶谱、血脂、电解质、甲状腺功能及TORCH未见异常。乳酸2.26 mmol/L，血氨15.6 μmol/L，β-羟丁酸0.07 mmol/L。痰培养示白假丝酵母菌感染。结合患儿反复呼吸道感染及生长发育迟缓，经家长同意，予染色体基因检查。
使用含有60 K寡核苷酸探针的CGXv1.1芯片进行染色体片段重复/缺失检测。芯片平台：CGX v1.1 8-plex；芯片号：254868711774_1_4；探针数目：No. Oligo Probes：60K。
芯片分析结果：存在2处染色体末端变异：X染色体长臂2区8带(Xq28)存在约3.26 Mb的重复，其中chrX：151965439-152089869(约124.43 kb)重复2个拷贝。13号染色体长臂3区4带(13q34)存在约3.47 Mb的缺失。Xq28的重复包含MECP2等至少81个基因，并包含Xq28微重复综合征的致病区域。13q34的缺失包含CHAMP1等至少51个基因。
本例患儿因反复难治性肺炎就诊，且存在生长发育迟缓、肌张力低下，经寡核苷酸基因芯片确诊存在Xq28微重复合并13q34微缺失，是目前国内外的罕见病例。
Xq28微重复综合征，又称Lubs综合征，以男性多见，表现为严重的精神发育迟缓，智力低下，婴儿肌张力减退，进行性神经损伤，反复感染，膀胱功能障碍和语言缺失等[1]。因致病区域包含了甲基化CpG结合蛋白2基因(methyl-CpG binding protein 2，MECP2)重复，可导致严重的智力迟钝、语言发育不良、面部畸形、复发性感染、共济失调、癫痫和进行性痉挛、孤独症或自闭症等一系列表现，又称之为MECP2重复综合征[2]。本病常见的面部畸形有帐篷似的上嘴唇、张口状、过度流涎，随年龄增大出现面部肌张力低下、眼眶深陷、窄鼻、下颌凸出和大耳或耳廓畸形，多数患儿反复发生感染尤其是呼吸道和消化道感染，存在胃肠动力障碍[3,4]。易致等[3]研究了4例以运动、智力发育落后为主要表现的患儿MECP2基因突变的特点，其中3例表现为反复发生的新生儿肺炎，另外1例至报道时已3岁半，近1年半无肺炎发生，说明反复感染可能随年龄增大而缓解。临床表现与患儿的年龄相关，一些临床表现会随年龄增长发生变化[5]。本例患儿Xq28存在约3.26 Mb的重复，其中包含MECP2等至少81个基因，临床表现为反复呼吸道感染，发育落后，头颅小，头发色黄、稀疏，前额窄，眼睑小，眉毛稀疏，上腭小。Xq28重复综合征可同时合并Dandy-Walker畸形、胼胝体发育不全等[5]。本例患儿头颅MRI亦存在胼胝体发育异常。
除此以外，该患儿还存在13q34微缺失，其中包含染色体比对维持磷蛋白1基因(chromosome alignment maintaining phosphoprotein1，CHAMP1)缺失，目前国内尚无报道。CHAMP1基因位于染色体13q34上，编码含812个氨基酸的锌指蛋白(动力学微管附着及染色体分离相关的蛋白)，与神经发育相关[6]。CHAMP1突变可影响细胞分裂，因此影响脑发育和功能，与整体发育延缓、智力残疾、肌张力低下、畸形特征相关。Hempel等[7]对5例无亲属关系的儿童进行外显子测序，发现CHAMP1基因突变导致智力残疾与严重言语障碍，运动发育迟缓，肌肉性肌张力低下，并有类似的畸形特征，包括短人中、帐篷形的上唇、外翻的下唇。在另一项研究中，对具有显著整体发育迟缓和智力残疾，畸形面部特征和小头症的5个不相关个体进行检测，证实存在CHAMP1基因变异[8]。本例患儿存在小头畸形，运动发育迟缓，肌肉性肌张力低下，与之临床表现相符。因此，建议对于那些症状与已知的遗传综合征(如Prader-Willi综合征、Angelman综合征等)重叠，但相关突变检测结果为阴性的儿童，以及未分类或轻度畸形，尤其是肌张力减退和严重语言发育迟缓的儿童，应考虑CHAMP1检测[8]。
综上，本例发育异常的反复难治性肺炎患儿，应用单核苷酸基因芯片技术确诊存在Xq28微重复合并13q34微缺失，包括MECP2及CHAMP1等重要致病基因突变，为该患儿做到精准诊疗提供依据。另外，临床上对于不明原因的反复呼吸道感染、精神运动发育落后、肌张力低下的患儿，应考虑本病的可能性，确诊有赖于分子遗传学检测，为临床医师提供了诊断思路。
