脓毒症是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。在世界范围内，每年由脓毒症和脓毒性休克造成的死亡人数多达数百万，病死率达25%，甚至更高，是严重的公共卫生问题^[1]。白细胞介素(interleukin，IL)-6是一种多向性细胞因子，由多种细胞对感染和组织损伤产生反应。近几年，血浆IL-6浓度用于脓毒症诊断和预后判断的文献数量迅速增加，关于阻断IL-6生物学效应对脓毒症治疗作用的探索也在大量开展。为提高对IL-6在诊断和治疗领域的认识，本文对以下几个方面进行综述：(1)IL-6与脓毒症发生发展的关系；(2)IL-6用于脓毒症的诊断和预后评估；(3)IL-6抑制剂与脓毒症。

IL-6是具有多效活性的细胞因子^[2]。T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、间充质细胞、成纤维细胞、角质形成细胞，内皮细胞，系膜细胞、脂肪细胞和一些肿瘤细胞都能产生IL-6^[3]。当机体发生感染时，诸如Toll样受体、C型凝集素受体家族成员decin1、dectin2等位于单核细胞和巨噬细胞膜或细胞器膜表面的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)可以相应识别细菌、真菌^[4]或病毒中的病原体相关分子模式(PAMPs)。如脂多糖(LPS)、肽聚糖、CpG DNA和单链或双链RNA^[5]。其中研究最多的是Toll样受体，LPS通过刺激TLR4进而激活核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路，是革兰阴性杆菌诱发脓毒症的重要分子机制。非感染性炎症如烧伤和创伤也诱导IL-6产生，其升高水平取决于病情严重程度。损伤或坏死的细胞、降解的细胞外基质等可以释放损伤相关分子模式：线粒体DNA、热休克蛋白、S100分子等^[6]，上述物质刺激各自的PRR，并激活随后的信号通路，如干扰素调节因子(interferon regulatory factor，IRF)和NF-κB信号通路等。IRF负责Ⅰ型干扰素(type 1 interferon，T1-IFN)的生产。NF-κB和激活蛋白-1(AP-1)信号传导主要负责炎症基因的早期活化，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、IL-1和编码内皮细胞表面分子的炎症基因。其他促炎因子，如IL-1或TNF-α也能刺激细胞产生IL-6。此外，外源性凝血途径的激活也能促使血浆IL-6水平升高。

IL-6高亲和力受体(interleukin 6 receptor，IL-6R)由配体结合链α链(CD126)和信号传导链gp130(CD130)组成(均为Ⅰ型细胞因子受体家族成员)，膜结合型IL-6R表达于红细胞、巨核细胞、单核细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞以及一些T淋巴细胞亚群表面。受体α链可由膜表面脱落，其RNA的不同剪接可形成可溶性IL-6受体(sIL-6R)，能与IL-6结合为复合物，再与膜型gp130结合而增强IL-6的生物学作用。

当机体发生感染或损伤时，IL-6负载炎症信号从病变局部传向全身。IL-6结合跨膜IL-6Rα，产生的IL-6/IL-6Rα复合物与信号传导组分gp130结合，诱导gp130同源二聚化，激活JAK-STAT信号通路或SHP2-MAPK-ELK1通路，称为经典信号通路。这也是托珠单抗(Tocilizumab，TCZ)等针对IL-6或其受体的特异性抗体作用的靶点。对于不表达膜型IL-6R的细胞而言，其均通过反式信号通路接收IL-6信号，如血管内皮细胞^[7]。血清中的sIL-6R与IL-6结合^[8]，IL-6/sIL-6R复合物活化gp130并诱导下游信号分子激活，从而产生一系列下游效应。这些下游效应包括：激活急性相反应、介导免疫应答、刺激造血等方式增加宿主抵御环境压力(感染和组织损伤等)的能力。

炎症反应往往伴随着凝血途径的激活^[9]。IL-6和炎性细胞因子如IL-8、TNF-α、IFN-γ和IL-1β诱导在单核细胞表面产生大量凝血因子Ⅲ，并进一步激活凝血因子Ⅶ和Ⅹ，随后激活凝血酶原产生凝血酶。新产生的凝血酶反馈性促进血管内皮细胞表达IL-6，使IL-6的产生被放大。

一项以人脐血内皮细胞为模型的实验表明，使用IL-6刺激内皮细胞可诱导内皮细胞发生钙黏蛋白E磷酸化^[10]。钙黏蛋白E是介导邻近内皮细胞黏附的主要结构蛋白，而其磷酸化将导致血管通透性增加。同时IL-6还可以通过增加脂肪组织或其他细胞中血管内皮生长因子的生成促进钙黏蛋白E磷酸化。补体系统激活也能导致血管通透性增高，补体或凝血酶的激活将C5转化成C5a，IL-6使内皮细胞C5a受体表达上调，增加其对C5a的应答，从而使血管通透性增加。脓毒性休克时，由于血管通透性增加导致循环液体渗透到组织间隙，出现血压下降，进而导致组织灌注不足、组织缺血缺氧，最终发生多脏器功能不全^[11]。

正常人血浆IL-6浓度一般在较低的皮克级水平(1～5 pg)，当机体出现炎症反应时，血浆IL-6迅速增高，甚至可达微克水平^[7]。血浆IL-6浓度在炎症时的快速变化及大量增多，一方面是由于病原体的PAMP和相关细胞上的PRR结合后数分钟内即引发炎症网络的激活^[12]，另一方面，IL-6是炎症反应中表达量最大的细胞因子之一^[13]。IL-6在增高的程度和范围上都明显高于其他细胞因子，这一特点使其在脓毒症诊断方面具有天然的优势。具体来说：罹患脓毒症的幸存者中，血浆IL-6峰值的中位数为1 434 pg/ml，死亡患者为6 598 pg/ml，未出现脓毒性休克的患者为788 pg/ml，而脓毒性休克患者可达10 049 pg/ml^[14]。如此高水平的血浆IL-6浓度足以通过经典及反式信号通路激活包括单核细胞和血管内皮细胞在内的多种细胞，产生一系列不可控的生物学效应。

Döring等^[15]发现，发生造血干细胞移植术后感染的患儿，其血浆IL-6水平在临床症状出现伊始就大幅升高，增高程度可达基线水平的10倍以上，较IL-1β、sIL-2、IL-8、IL-10、TNF-α等细胞因子更具诊断优势。IL-6单一指标可以将移植术后感染性并发症中的脓毒症与菌血症、病毒血症和真菌感染进行有效鉴别。研究人员使用化学发光免疫分析法对患儿血浆IL-6水平进行检测，结果表明：脓毒症[(650±989)pg/ml]和菌血症(39.63±58.58)pg/ml]及病毒血症[(17.47±22.40)pg/ml]比较，IL-6水平显著升高(P＝0.002)。脓毒症与真菌血症[(24.07±58.85)pg/ml]之间差异有统计学意义(P＝0.001)。此外，IL-6亦可作为诊断肝移植术后并发脓毒症的有效生物学指标，甚至要优于常见的C-反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)，和一般炎性指标相同，由于应激和手术创伤等原因，IL-6在肝移植术后常出现小幅升高，但IL-6下降速度快，这一特点无疑提高了其对于肝移植术后脓毒症早期诊断的准确性，极具临床应用价值^[16]。

相较于单个细胞因子，结合多个细胞因子对脓毒症进行综合评价进一步提高了诊断和预后评价的准确性。Xu等^[17]选取IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 4种前炎症因子，根据其在血浆表达水平的不同进行赋值，建立了儿科多细胞因子评分体系(pediatric multi-cytokine scoring system)，并将其与第二代小儿死亡指数评分(pediatric index of mortality 2)进行比较，结果表明两者在病死率预测方面具有相等的评价效力。进一步的大样本研究表明，IL-6联合IL-10细胞因子谱在鉴别血液病患儿菌血症与严重感染方面要优于PCT，在发热性血液肿瘤患儿中对菌血症和严重感染的诊断具有更好的预测价值。在发热患儿中，IL-6和IL-10水平升高与细菌感染和感染严重程度密切相关，脓毒性休克与IL-6和IL-10的进一步升高有关。PCT预测感染严重程度的敏感性明显低于IL-6和IL-10，并且PCT对革兰阴性菌血症的诊断特异性较差^[18]。

近年来，随着流式微球技术和多功能液相芯片分析系统(luminex)等新兴检测技术的发展，细胞因子检测变得越来越精确和便捷。鉴于IL-6无论是作为诊断脓毒症生物学标志还是在预测脓毒症患者预后方面都具有不可替代的地位^[11]，我们建议诸如ICU、血液科等有条件的单位可以将IL-6检测常规化，特别是加快其在恶性血液病患儿中的应用。

一般认为，众多拮抗IL-6作用的试验药物主要针对两个靶点：一是IL-6R；另一个则是IL-6反式信号传导通路的gp130。在这些药物中，前者以TCZ为代表，后者的代表则为sgp130Fc。

感染或非感染性因素都可能导致全身炎症反应综合征的发生，而脓毒症则是感染诱发全身炎症反应综合征的结果。针对细胞因子的靶向治疗一度"前途光明"，尤其是针对TNF-α和IL-1的各种动物实验皆取得了相当瞩目的疗效，然而相关临床试验却未能使脓毒症患者受益^[19]。

进一步研究发现，脓毒症患者血清TNF-α、IL-1水平会在最初的几个小时内恢复正常，这可以解释为何TNF-α和IL-1抑制剂均未能显示出对脓毒症的有效性^[20]。而反观脓毒症患者血清IL-6水平可以维持较长时间。所以选择IL-6作为治疗靶点比其他细胞因子拥有长的治疗窗，这也许正是使用IL-6抑制剂治疗脓毒症的优势所在。

TCZ是一种重组的针对IL-6受体的人源化单克隆抗体，一般用于治疗对改善病情的抗风湿药物(DMARDs)治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎^[21]，以及常规治疗难以奏效的幼年全身性特发性关节炎(sJIA)^[22]。但是，无论是以往的临床试验还是医疗实践，都没有使用IL-6受体特异性抗体治疗脓毒症的先例。

美国费城儿童医院将TCZ用于治疗部分CAR-T治疗后细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)患儿。发生CRS的30例患儿病情不尽相同，这些患儿血清IL-6浓度常超过1 000 pg/ml，严重者甚至超过10 000 pg/ml。在接受TCZ治疗后，大部分患儿的临床症状在1～3 d内得到明显改善，血清IL-6水平也明显下降，外周血检测显示该疗法对CAR-T细胞的体内增殖没有影响^[23]，相较于使用大剂量类固醇药物带来不良反应的同时削弱CAR-T的治疗效果，TCZ在治疗CRS方面有天然的优势。CRS和感染诱发的全身炎症反应综合征在发病机制、病理生理、临床表现等方面均有相似之处，如炎症因子大量释放、循环系统高排低阻、D-二聚体增高、凝血时间延长等特点^[24]，因此TCZ在治疗CRS方面的成功，可以作为开展IL-6受体拮抗剂治疗脓毒症的基础。

IL-6在机体抗感染反应中发挥重要作用，相关动物实验表明，对IL-6的普遍抑制有可能对脓毒症模型产生不利作用^[25]，关于使用IL-6拮抗剂是否会加剧感染，延长脓毒症患者的恢复期仍存在争论。间接证据显示，单独使用TCZ治疗的类风湿关节炎患者感染风险并未增加^[26]。通过使用可溶性gp130-Fc选择性阻断IL-6反式信号传导途径可以明显增加实验动物的存活率，减少空肠上皮细胞的凋亡，这些特点是IL-6受体拮抗剂无法实现的。

时至今日，仍然没有任何一种单药被批准用于脓毒症的临床治疗，曾经"风光无限"的礼来制药Xigris(活性蛋白C)已于2011年宣布退市。众多针对脓毒症不同病理生理过程的靶向药物的前瞻性临床试验最终都以失败告终^[12]，脓毒症也因之被冠以"药学墓地"的称号。虽然脓毒症的药物开发呈现出令人失望的结果，我们大胆推测，这些药物试验是否忽略了患者的个体状态，没有建立完善的分类体系，未对不同患者进行准确的疾病分层就采用了同质化的治疗方案，最终导致脓毒症药物临床试验结果不佳。这恰恰提示临床工作者在救治脓毒症患者过程中需要遵循个体化原则，给予具有针对性的、多管齐下的综合治疗。例如合理评估患者的免疫状态是决定治疗成败的关键，抗炎治疗可能只在早期炎症反应阶段有效。