甲状旁腺功能减退症是一种罕见的钙、磷代谢异常的内分泌疾病，其主要特征是低钙血症、高磷血症，伴或不伴有甲状旁腺激素(parathyroid，PTH)的减少。其病因可能为先天性或继发性的。继发性甲状旁腺功能减退症最常见的病因为甲状旁腺组织遭到破坏，从而造成了甲状旁腺不可逆的组织损伤。但在儿童中，以特发性甲状旁腺功能减退症多见。目前甲状旁腺功能减退症的标准治疗包括口服钙剂和维生素D，然而口服钙剂和维生素D虽能纠正低钙血症，但想要维持机体的钙磷平衡并不容易。随着研究的深入进展，PTH激素替代治疗取得了一定的进展，可能将成为甲状旁腺功能减退症患者的治疗选择。本文就PTH激素替代治疗在特发性甲状旁腺功能减退症中的研究进展进行综述。
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甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism)是由于甲状旁腺激素(parathyroid，PTH)部分缺乏或完全缺乏引起的钙磷代谢异常性疾病[1,2]，通常以手足麻木、抽搐及癫痫发作为首发症状[3]，长期甲状旁腺功能减退未得到有效的控制可引起多种并发症，以颅内钙化(尤其是基底节钙化)最为常见，也可发生白内障、肾结石、低钙性肌病等[4]。目前临床多选用传统治疗，即长期规律的钙剂及维生素D的补充来缓解症状，然而，并不能解决疾病钙磷失衡、骨代谢异常等问题。现已经证实PTH替代疗法可维持血钙水平，同时可降低或消除对钙及维生素D的需求，但仍面临很多挑战[5]。
甲状旁腺是内分泌系统中非常小的腺体，通常重约25g，位于甲状腺侧面和后面，大多数人有四个甲状旁腺。甲状旁腺的主要作用为维持血钙的平衡，其作用主要通过分泌PTH来发挥。同时，通过位于甲状旁腺细胞上的钙敏感受体，感知到血清钙水平降低，进而释放PTH以调节血液中的钙水平[6]。
PTH在甲状旁腺细胞首先被合成，为具有115个氨基酸的前体肽，之后成熟为全长PTH，全长PTH含有84个氨基酸，其中34个氨基酸片段集中了PTH的全部活性[7]。PTH通过严格控制的系统，调节钙质的动态平衡。其主要从储存钙的骨骼中调动钙，并可通过增加肾脏中钙三醇的合成以及增加肠道钙吸收等方面发挥作用[8]。在骨骼中，PTH具有双重作用，即成骨作用和破骨作用。一方面，长期大量的PTH可促进骨的再建，另一方面，小剂量间歇性的PTH促进破骨细胞形成、分化，使骨骼中的钙动员入血，从而升高血清钙水平。在肾脏近端小管中，25-羟基维生素D至1，25-羟基维生素D的转化增加，钙的重吸收及磷的排泄均增加。在肠道中，PTH的主要作用为增加钙的重吸收，从而最终达到升高血钙的作用[9]。调节PTH分泌的主要因素是血钙水平，当甲状旁腺细胞上的钙敏感受体感知到血钙水平下降时，PTH很快升高，一方面增强破骨细胞作用，促进骨钙释放入血，另一方面肾脏对钙离子的重吸收和磷的排泄均增加，从而使血钙水平迅速上升，从而防止机体发生低钙血症。故PTH的总效应为升高血钙，降低血磷，进而维持机体内离子处于平衡状态[10]。当甲状旁腺合成和分泌PTH的某项环节受损或者靶器官对PTH的反应低下时可引起低钙血症及高磷血症，从而引起临床上的一系列症状发生[4]。
甲状旁腺功能减退症的传统治疗是口服钙剂和活性维生素D ，而并不是重组人PTH替代治疗[11]。口服钙剂与活性维生素D治疗甲状旁腺功能减退症仅能维持血钙水平，从而达到控制症状的作用，但要想获得钙磷代谢调节的平衡并不容易。甲状旁腺功能减退症的治疗往往需要大剂量的钙剂和维生素D来维持血清钙水平[1]，在传统的治疗方法中可能因药量不足或忘记服药而导致症状无法改善，引起持续性感觉异常，肌肉痉挛，甚至癫痫发作等症状。然而亦存在过度治疗的问题，大剂量的钙剂可导致高钙尿症，进而可导致肾结石和肾钙质沉着症，以及不可逆的肾脏损伤；活性维生素D代谢物不能代替PTH的磷酸化作用，可能会增加肠道磷酸盐的吸收而引起高磷血症，在肾脏疾病的中晚期的患者中，血清磷酸盐水平升高与冠状动脉钙化呈正相关，导致死亡风险增加[12,13]。
大约在100年前，有学者证明了牛的甲状旁腺激素提取物可消除因低钙血症引起的抽搐症状[14]，然而在没有重组DNA技术的年代，研究无法进一步进行。自10年前用PTH替代疗法治疗骨质疏松后，人工合成的PTH替代治疗各种PTH不足的甲状旁腺功能减退症已经成为近年的研究热点。目前有两种人工合成的PTH被研究治疗甲状旁腺功能减退症，分别为rh-PTH(1-34)和rh-PTH(1-84)。其中rh-PTH(1-34)包含34个氨基酸片段而rh-PTH(1-84)为全长PTH，二者均具有完全活性。从理论上讲，rh-PTH(1-84)作为甲状旁腺功能减退症的替代激素更具有吸引力，因为全长肽正是这种疾病所缺少的，其较长的半衰期，使得每日一次给药相比于rh-PTH(1-34)更可行[15]。由于PTH替代治疗具有降低钙和维生素D的需求量、降低尿钙、安全有效等优势而被学者广泛研究[16]。
由于rh-PTH为人重组的多肽类物质，故用药方式为皮下注射。研究表明，在维持血钙平衡的治疗上，每日两次的皮下注射rh-PTH优于每日一次，而每日两次皮下注射与持续皮下泵输注相比较，药物的使用剂量几乎是使用泵输注的两倍，每日两次皮下注射的剂量为(0.32±0.11)μg/(kg·d)，而泵输注的药物剂量为(0.17±0.03)μg/(kg·d)[17,18,19,20]。其治疗目标为使用最小的剂量，保证血钙维持在正常范围内的偏低水平，最大限度的减少或消除使用活性维生素D，如骨化三醇，并且减少补钙剂量，将血钙维持在正常值的较低范围内。在开始治疗的第1周内需监测血钙水平，并且每当rh-PTH剂量有所改变时，均需监测血钙浓度，当达到维持剂量时，只需每3～6个月监测一次血钙指标即可[18]。但由于目前临床应用较少，尚需大量临床资料的支持。
一些临床研究已评估了PTH替代治疗的疗效。研究表明，PTH替代疗法可维持血钙水平在相对稳定且正常范围内，并且可减少甚至消除患者对维生素D的需要[14]。Winer等[19]通过随机对照研究，比较了常规治疗方案与rh-PTH(1-34)替代治疗的疗效是否存在差异。该研究小组对患儿进行为期3年的随访，结果表明，rh-PTH(1-34)和常规治疗均可维持血清钙正常，差异无统计学意义，故而得出，rh-PTH(1-34)治疗对于维持甲状旁腺功能减退症患儿的钙稳态是安全和有效的。在维持血钙水平的治疗上，有研究显示，持续泵输入与每日两次给药相比较，可最大程度地减少血钙水平的波动及尿钙排出，并且可以通过较小剂量的rh-PTH来维持正常血钙水平[16,20]。随着研究的进展，有越来越充足的证据证明rh-PTH在儿童甲状旁腺功能减退症中长期替代治疗中的益处，尤其是静脉补钙也难以纠正离子紊乱的难治性甲状旁腺功能减退症，激素替代治疗可较快的使血钙及磷酸盐恢复正常水平，从而缩短住院时间[21]。
PTH主要促进肾远曲小管和集合管对钙的重吸收，减少钙的排泄，从而升高血钙，许多甲状旁腺功能减退症的患者存在高钙尿症。在Winer等[22]的研究中，予患者每日2次皮下注射rh-PTH(1-34)或持续皮下输注rh-PTH(1-34)，结果表明，持续皮下输注rh-PTH的患者尿钙水平下降了59%，可实现矿物质代谢的正常化。由此证实rh-PTH(1-34)的泵输注是甲状旁腺功能减退症迄今为止最接近生理功能的替代方法。哥伦比亚一项长达4年的队列研究显示，甲状旁腺功能减退症中的rh-PTH(1-84)治疗显著降低钙和1，25-羟基维生素D的需要量，维持稳定的血清钙浓度，并倾向于降低尿钙排泄，尿钙在前3年显著下降，在第4年低于治疗前的水平。这种长期的研究结果也证明用rh-PTH(1-84)治疗的耐受性良好[23]。另外，一项对rh-PTH(1-84)治疗甲状旁腺功能减退症的有效性和安全性的双盲试验结果表明，应用rh-PTH(1-84)治疗的患者24 h尿钙有所下降，而血清钙维持在相对稳定的水平，由此得出PTH替代治疗可有效防止高钙尿症[24]。
甲状旁腺功能减退症的患者骨密度常高于正常人，PTH替代治疗对骨密度的影响目前存在争议。有研究表明，与接受传统疗法治疗的受试者相比，使用PTH替代治疗的患者骨密度并未显示出明显的差异[25]。而Sikjaer等[26]的研究则显示，在治疗的第24周，接受PTH替代治疗的患者较接受传统治疗的患者，腰椎和髋骨的骨密度有小幅度的下降，但前臂的骨密度并无明显差异。
甲状旁腺功能减退症可引起异位钙化，头部钙化常见，多为双侧基底节，头部CT检查多能发现。另外，外胚层组织营养变性，可引起晶状体钙化。关节周围软组织钙盐沉积较为常见，亦见于皮下。传统上认为这些异位钙化是由于长期升高的磷酸盐水平所导致[27]。PTH替代治疗可降低血磷水平，但对骨外钙化的任何潜在影响仍未得到解决[28]。
研究表明，rh-PTH替代治疗可维持血钙处于稳定的正常水平，且可大幅度的降低患者对钙剂和维生素D的需求，在一项长达6年的研究中显示，患者血钙水平维持稳定，尿钙减少，均提示激素替代治疗的安全性[29]。另外，一项前瞻性研究亦表明，在rh-PTH的替代治疗下，所有的受试对象对钙剂和维生素D的需求均明显下降，甚至有部分患者可完全消除对维生素D的需要，这项研究也体现出了激素替代治疗的有效性及安全性[19]。但是，Jolette等[30]在致癌研究中发现，rh-PTH(1-34)和rh-PTH(1-84)存在骨肿瘤的风险，并指出，骨肉瘤的形成和剂量有关，rh-PTH(1-34)非致癌剂量为4.5 μg/(kg·d)，rh-PTH(1-84)的非致癌剂量为10 μg/(kg·d)，导致骨肉瘤的阈值剂量明显高于用于甲状旁腺功能减退症的治疗剂量，提示治疗剂量的rh-PTH是相对安全的[31]。同时，形成骨肉瘤的风险亦与治疗持续时间有关。由于rh-PTH治疗特发性甲状旁腺功能减退症的长期安全性尚不明确，尤其是对于处于生长发育期、骨肉瘤风险更高的儿童。故而作为治疗甲状旁腺功能减退症的二线用药，rh-PTH可作为维持期的治疗方案，而不应应用于急性期治疗，尽管尚无相关研究数据支持，但PTH替代治疗禁用于骨肉瘤发生风险增加的患者，如有骨骼外照射史、Paget骨病、不明原因碱性磷酸酶升高的患者以及骨骺未闭合的患儿。另外，有学者指出，由于潜在的风险，rh-PTH(1-84)仅推荐用于钙剂及维生素D无法控制的低钙血症患者，并且需要评估其通过治疗所获得的益处是否远远大于治疗的风险[32]。
甲状旁腺功能减退症的PTH替代治疗有可能解决传统治疗不能解决的问题。现大量研究数据证明rh-PTH尤其是使用持续泵输注的生理替代治疗方法，可以稳定的维持血清钙水平，降低或消除补充钙和维生素D的需求，并可维持尿钙正常或降低尿钙水平。且激素替代治疗可替代每日大剂量服用钙剂和维生素D，显著提高了患者的生活质量，因此rh-PTH替代治疗可能很快会成为治疗甲状旁腺功能减退症的新策略，但由于其缺乏大样本的临床研究，且价格昂贵，故暂未广泛应用于临床。
所有作者均声明不存在利益冲突
