探讨含钙置换液简化先天性心脏病术后儿童连续性静脉－静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulant，RCA)模式。
回顾性分析本中心先天性心脏病术后RCA抗凝CVVH共20例患儿临床资料，分为两组，传统组：无钙置换液配方12例，改良组：含钙置换液8例。比较两组患儿CVVH开始前、后血气资料，体内、外血离子钙，总钙/离子钙比，滤器寿命，钙剂补充量，以及置换液配方调整次数。
RCA-CVVH治疗期间，两组患儿碳酸氢根、pH值、体内离子钙，总钙/离子钙比，较治疗前升高，但均在正常范围。传统组和改良组的滤器寿命分别为(50.5±2.3) h和(48.8±4.7)h ，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；传统组2.5%氯化钙补充量显著高于改良组[(0.43±0.11)ml/(kg·h)比(0.13±0.17)ml/(kg·h)]。传统组调整置换液配方次数为(2.7±1.1)次/例，改良组无配方调整。
含钙置换液用于RCA的血液滤过治疗，减少钙剂输注及置换液配方调整，操作简便；能安全、有效、便捷地用于先天性心脏病术后儿童血液滤过治疗。
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连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)能治疗利尿剂抵抗的容量超负荷、稳定血流动力学，在先天性心脏病(先心病)术后危重症患者中的应用日益广泛[1]。由于CVVH是一种体外循环治疗，需要抗凝技术避免体外配套设备血栓形成。有效、安全的抗凝是保证CVVH顺利完成的关键技术。肝素抗凝方案简单，是CVVH常用的抗凝方案，但全身应用肝素会增加出血风险。改善全球肾脏病整体预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)推荐在CVVH中优先使用局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)[2]。临床上，RCA-CVVH在儿科中并没有广泛应用，究其原因，传统的RCA-CVVH采用无钙置换液，操作方案复杂，需持续静脉钙输注。治疗过程中若出现酸碱平衡紊乱，需随时调整置换液配方，医护工作量大、医源性差错风险高。本文回顾我中心应用改良含钙置换液的RCA-CVVH临床资料，探讨改良方案的安全性、有效性，力求简化RCA-CVVH方案。
回顾性分析上海儿童医学中心2016年10月至2018年8月先天性心脏病术后行RCA-CVVH患儿的临床资料。2017年7月前，我中心RCA-CVVH方案，使用传统无钙、含HCO3－的置换液，2017年7月后，使用含钙、无HCO3－的置换液。纳入条件：体重大于5 kg，治疗前签署血液净化告知书的RCA-CVVH患儿。排除标准：(1)严重肝功能受损的患儿；(2)正性肌力药物应用下，仍有低血压存在；(3)CVVH前，血浆离子钙小于0.9 mmol/L。
CVVH通过GAMBRO连续性血液净化装置(Primaflex，Gambro Lundia AB，Germany)完成，根据患儿年龄选用不同的滤器型号：HF20、M60和M100配套(有效表面积分别为0.2、0.6、0.9平方米，套组预充量为60 ml、93 ml和152 ml)。B超定位、经颈内静脉或股静脉建立血管通路，采用后稀释方案。根据置换液成分分为两组：传统组(非含钙置换液组)和改良组(含钙置换液组)。滤器及配件以肝素盐水(浓度为：5 000 IU肝素/L生理盐水)1 L预充。连接患儿前，以红细胞悬液或白蛋白预充血路。最初血流量(QBF)设置为3～4 ml/(kg·min)，置换液速度(QREPLA)为25 ml/(kg·h), 4%枸橼酸三钠溶液(QCITR)由血泵前泵泵入体外循环，初始速率(QCITR，ml/h)＝1.3×QBF(QBF为每分钟血泵流速数值)，治疗中随时调整以达到滤器后离子钙在0.25～0.45 mmol/L之间。
传统组：非含钙置换液为自行配制的置换液，初始配方为：0.9%氯化钠2 100 ml，5%葡萄糖120 ml，5%碳酸氢钠110 ml，10%氯化钾7.5 ml，25%硫酸镁2.5 ml，灭菌注射用水660 ml。成分为(Na＋：129.6 mmol/L，K＋：3.4 mmol/L，Cl－：111 mmol/L，HCO3－：21.8 mmol/L，Mg2＋：0.8 mmol/L，葡萄糖：10.1 mmol/L)。2.5%氯化钙溶液通过另一路静脉通路单独输注，初始设置2.5%氯化钙溶液速率：QCa(ml/h)＝0.2×QCITR。
改良组：含钙置换液与商用青山利康配方含钙置换液成分一致，成分如下：Na＋：113 mmol/L，K＋：3.3 mmol/L，Cl－ 119 mmol/L，Mg2＋：0.8 mmol/L，Ca2＋：1.6 mmol/L，葡萄糖：10.6 mmol/L。5%碳酸氢钠由微量泵在回血端泵入，5%碳酸氢钠初始速率(QSB)＝0.01×QREPLA(ml/h)，根据血气调整QSB。上机后2 h内，静脉注射2.5%氯化钙0.4 ml/kg，每小时1次×2次，此后，根据需要间歇或连续静脉注射2.5%氯化钙注射液，保持血浆离子钙水平在1.0 mmol/L以上。治疗期间纠正代谢性酸中毒或碱中毒。
抗凝的有效性目标为：体外循环离子钙浓度为0.25～0.45 mmol/L之间。抗凝的安全性目标为：(1)体内离子钙浓度为1.0～1.2 mmol/L之间；(2)体内总钙/离子钙小于2.5；(3)无显著的酸碱平衡和电解质紊乱。枸橼酸钠和氯化钙的调整方案见表1和表2。每次调整枸橼酸钠和氯化钙输注速度时，1 h后复测滤器后及患儿离子钙浓度。
4%枸橼酸三钠溶液速率和血泵流速调整方案
4%枸橼酸三钠溶液速率和血泵流速调整方案
| 体外离子钙水平(mmol/L) | 4%枸橼酸三钠溶液速率调整 | 血流量调节 | |
|---|---|---|---|
| <20 kg | >20 kg | ||
| <0.25 | 降低3 ml/h | 降低5 ml/h | 无需调整 |
| 0.25～0.45 | 无需调整 | 无需调整 | 无需调整 |
| >0.45 | 增加3 ml/h | 增加5 ml/h | 降低3 ml/h |
根据体内离子钙水平调整2.5%氯化钙输注速率的方案
根据体内离子钙水平调整2.5%氯化钙输注速率的方案
| 体内离子钙水平(mmol/L) | 2.5%氯化钙 | |
|---|---|---|
| <20 kg | >20 kg | |
| >1.2 | 降低2 ml/h | 降低4 ml/h |
| 1.0～1.2 | 无需调整 | 无需调整 |
| <1.0 | 增加2 ml/h | 增加4 ml/h |
监测指标：(1)体内、体外血气分析，包括血钠、HCO3－、pH值、离子钙、红细胞压积。测量时点为：上机前、上机后0.5 h各1次，开始治疗的最初4 h，每2小时进行1次滤器后离子钙和患儿离子钙检测，达到稳定状态后，4～6 h 1次。(2)每日至少2次血清总钙检查，以防枸橼酸钠中毒，每日2次血镁、血磷检查。(3)每日2次凝血四项检查。(4)记录氯化钙输注速率、置换液调整次数、滤器寿命。
使用SPSS 19.0进行统计分析，变量符合正态分布时，计量数据以均值±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用t检验。变量不符合正态分布时，进行非参数检验(Mann-Whitney U检验)。P<0.05为差异有统计学意义。
符合标准的病例共20例，男13例，女7例。两组患儿的基线水平如年龄、体重、先天性心脏病手术风险分级评分(the risk adjustment in congenital heart surgery-1 method，RACHS-1)、CVVH时间均无显著差异。4例患儿(20%)死亡，其中左心衰2例，肺动脉高压1例，冠状动脉受损1例。死亡原因与CVVH或枸橼酸抗凝无关。见表3。
20例患儿基本资料信息
20例患儿基本资料信息
| 组别 | 患儿编号 | 性别 | 年龄(月) | 体重(kg) | RACHS-1 | CVVH时间(h) | 转归 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 传统组(n＝12) | 1 | 男 | 12 | 10.5 | 4 | 95 | 死亡(左心衰) |
| 2 | 男 | 23 | 11.7 | 3 | 167 | 存活 | |
| 3 | 男 | 71 | 25.0 | 2 | 26 | 存活 | |
| 4 | 男 | 48 | 15.0 | 3 | 160 | 存活 | |
| 5 | 男 | 4 | 8.0 | 4 | 35 | 死亡(左心衰) | |
| 6 | 女 | 59 | 20.0 | 3 | 240 | 存活 | |
| 7 | 男 | 35 | 11.5 | 3 | 95 | 存活 | |
| 8 | 男 | 9 | 6.3 | 3 | 36 | 存活 | |
| 9 | 女 | 46 | 14.7 | 3 | 47 | 存活 | |
| 10 | 男 | 93 | 23.0 | 3 | 37 | 存活 | |
| 11 | 女 | 4 | 6.0 | 3 | 28 | 存活 | |
| 12 | 男 | 37 | 15.0 | 3 | 172 | 存活 | |
| 改良组(n＝8) | 13 | 女 | 23 | 10.0 | 3 | 68 | 死亡(肺高压) |
| 14 | 男 | 5 | 7.0 | 3 | 80 | 存活 | |
| 15 | 男 | 153 | 39.0 | 3 | 111 | 存活 | |
| 16 | 女 | 35 | 16.0 | 3 | 30 | 存活 | |
| 17 | 男 | 2 | 5.0 | 4 | 46 | 存活 | |
| 18 | 女 | 46 | 15.0 | 3 | 69 | 存活 | |
| 19 | 男 | 21 | 11.0 | 3 | 71 | 存活 | |
| 20 | 男 | 7 | 5.6 | 4 | 31 | 死亡(冠状动脉受损) |
注：RACHS：先天性心脏病手术风险分级评分；CVVH：连续性静脉－静脉血液滤过。
两组患儿的血泵流速、枸橼酸、置换液流速、超滤率、稀释分数和滤器后HCT差异均无统计学意义(P>0.05)。传统组需2.5%氯化钙持续泵入，平均泵速为0.43 ml/(kg·h)，改良组平均泵速为0.13 ml/(kg·h)，明显低于传统组。治疗期间，碳酸氢钠异常时，传统组需要调整置换液配方，平均次数为(2.7±1.1)次/例。改良组仅需调整碳酸氢钠的走速，无需更换置换液配方。见表4。
两组患儿治疗参数的比较(Mean±SD)
两组患儿治疗参数的比较(Mean±SD)
| 组别 | 例数 | 血泵流速[ml/(kg·min)] | 4%枸橼酸流速[ml/(kg·h)] | 置换液流速[ml/(kg·h)] | 5%碳酸氢钠流速[ml/(kg·h)] | 2.5%氯化钙流速[ml/(kg·h)] | 超滤率[ml/(kg·h)] | 滤过分数(%) | 滤器后红细胞压积(%) | 置换液更换次数 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 传统组 | 12 | 3.14±0.15 | 4.18±0.37 | 25.2±0.8 | 0 | 0.43±0.11 | 30.1±1.4 | 24±4 | 37±1 | 2.7±1.1 |
| 改良组 | 8 | 3.28±0.34 | 4.49±0.76 | 24.9±0.4 | 0.54±0.21 | 0.13±0.17 | 30.7±1.0 | 23±2 | 37±2 | 0 |
| t值 | －1.260 | －1.221 | 1.026 | －9.138 | 4.645 | －0.406 | 0.240 | －0.531 | 6.965 | |
| P值 | 0.224 | 0.238 | 0.318 | <0.001 | <0.001 | 0.690 | 0.813 | 0.602 | <0.001 |
两组患儿RCA-CVVH启动后24 h内液体平衡满意，血清肌酐正常。激活部分凝血活酶时间在治疗结束时无明显差异，无RCA-CVVH相关的出血。滤器离子钙、治疗后血清肌酐、部分凝血活酶时间及滤器寿命，两组无显著差异。见表5。
连续性静脉-静脉血液滤过期间两组滤器离子钙、血清肌酐、部分凝血活酶时间以及滤器寿命比较(Mean±SD)
连续性静脉-静脉血液滤过期间两组滤器离子钙、血清肌酐、部分凝血活酶时间以及滤器寿命比较(Mean±SD)
| 组别 | 例数 | 滤器离子钙(mmol/L) | 治疗后血清肌酐(mmol/L) | 治疗后部分凝血活酶时间(s) | 滤器寿命(h) |
|---|---|---|---|---|---|
| 传统组 | 12 | 0.38±0.13 | 45±10 | 39.25±4.92 | 50.5±2.3 |
| 改良组 | 8 | 0.37±0.15 | 41±8 | 40.50±4.27 | 48.8±4.7 |
| t值 | 0.159 | 0.945 | －0.585 | 1.083 | |
| P值 | 0.876 | 0.357 | 0.566 | 0.293 |
使用枸橼酸的最大风险在于枸橼酸蓄积后的电解质紊乱及酸碱失衡。枸橼酸过量，可导致低钙血症、代谢性酸中毒；其代谢产物碳酸氢根过多，又可引起代谢性碱中毒、高钠血症。两组RCA-CVVH治疗期间碳酸氢根、血清pH值、体内总钙/离子钙较治疗前升高，但基本在正常范围(表6)。RCA-CVVH传统组有3例患儿、改良组有2例患儿治疗期间曾有短暂性代谢性碱中毒(pH 7.46～7.58)。通过调整置换液配方或调整碳酸氢钠走速，成功调整pH值，使其在24 h内恢复正常范围。两组均无低钙血症或酸中毒发生。
治疗前、后两组患儿主要监测指标的变化(治疗后指治疗结束前最后一次采血数值)(Mean±SD)
治疗前、后两组患儿主要监测指标的变化(治疗后指治疗结束前最后一次采血数值)(Mean±SD)
| 组别 | 例数 | pH值 | Na＋(mmol/L) | HCO3－(mmol/L) | 离子钙(mmol/L) | 总钙(mmol/L) | 总钙/离子钙 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 传统组 | 12 | |||||||
| 治疗前 | 7.30±0.04 | 137.3±3.4 | 22.5±2.9 | 1.00±0.05 | 2.14±0.11 | 2.15±0.15 | ||
| 治疗后 | 7.41±0.03 | 145.2±3.1 | 28.7±2.8 | 1.05±0.05 | 2.42±0.10 | 2.31±0.08 | ||
| t值 | －7.253 | －6.100 | －7.252 | －2.830 | －6.355 | －3.224 | ||
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.010 | <0.001 | 0.004 | ||
| 改良组 | 8 | |||||||
| 治疗前 | 7.30±0.03 | 137.2±3.7 | 22.5±2.6 | 1.00±0.05 | 2.07±0.12 | 2.07±0.05 | ||
| 治疗后 | 7.44±0.03 | 148.1±6.3 | 27.5±1.4 | 1.10±0.09 | 2.44±0.13 | 2.21±0.15 | ||
| t值 | －9.337 | －4.902 | －7.071 | －3.007 | －6.099 | －2.600 | ||
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.009 | <0.001 | 0.021 | ||
置管均在B超引导下完成，无置管并发症或导管相关感染。3例患儿(传统组2例，改良组1例)上机时出现一过性血压波动，加快容量输注后迅速纠正。
先天性心脏病术后危重患儿常合并利尿剂抵抗、容量超负荷、血流动力学不稳定等情况，此时若继续加大利尿剂剂量，将会加重肾损伤。CVVH能缓慢持续清除体内多余液体，改善内环境，稳定血流动力学。枸橼酸抗凝是KDIGO推荐的CVVH抗凝方式。传统RCA-CVVH操作方案复杂，本研究通过20例小样本，探讨了含钙置换液简化RCA-CVVH方案的临床应用，该方法安全、简便、有效。
本研究中，20%的患儿在住院期间死亡，但死亡原因与RCA-CVVH治疗无相关。20例患儿滤器平均寿命均值大于48.8 h，抗凝效果满意，且无出血并发症。本组病例均采取后稀释的方法，理由有二：一是后稀释的清除效率更高[3]；二是含钙置换液前稀释时，需要更大的枸橼酸钠剂量，枸橼酸不良反应风险增高。虽然与前稀释相比，后稀释模式滤器内血液浓缩程度大、凝血风险增高。但两组病例显示滤器寿命满意。可能与对滤过分数的严格控制有关，两组滤过分数均小于30%，滤器后HCT平均为37%。在此条件下，后稀释仍可获得令人满意的抗凝效果。
CVVH已广泛用于危重患儿的治疗中[4]。根据KDIGO调查的结果，良好的抗凝技术，避免在CVVH配套设备里产生血凝块，是保证CVVH顺利实施的关键步骤。理想的抗凝剂，既能对体外循环有抗凝效果，又不增加患儿体内出血的风险。由于实施简便，肝素是目前CVVH治疗中应用最广泛的抗凝血剂，但增加出血风险，对于先天性心脏病术后早期，全身有较多侵入性插管和新鲜创面患儿，出血风险更大[5,6]。
(1)局部枸橼酸抗凝效果更佳。相比于普通肝素，儿童RCA-CVVH治疗，体外抗凝效果更确切[7]，过滤器平均寿命更长。既往临床研究表明，肝素抗凝时，滤器的寿命约21～31 h，RCA抗凝时，滤器寿命39～48 h[8,9,10]。本研究中，两组滤器寿命均值分别为50.5 h和48.8 h，差异无统计学意义。
(2)局部枸橼酸抗凝对全身凝血功能无影响。枸橼酸抗凝的原理在于：通过枸橼酸盐络合血液中的离子钙，生成枸橼酸钙，使血液中离子钙浓度降低，从而抑制凝血过程，达到抗凝的目的[11]。当枸橼酸在滤器前浓度达到3～5 mmol/L时，抗凝效果理想[12]。枸橼酸钙回到体内后，会在肝脏、肾脏、骨骼肌等脏器内代谢为碳酸氢盐，释放出离子钙，体内离子钙浓度恢复，获得抗凝能力[13]。因而局部枸橼酸抗凝对全身凝血功能无影响。
(1)儿童RCA-CVVH目前临床应用不多。枸橼酸钠抗凝在理论上存在上述优势，也有少数报道证实了枸橼酸抗凝在儿童CVVH中的安全性和有效性[14,15]。但实际上，RCA-CVVH在小儿危重症患者中的应用仍旧不多[16,17]。
(2)传统的儿童RCA-CVVH方案的局限性[18,19]：①传统RCA-CVVH操作方案复杂。传统经典的枸橼酸抗凝均在动脉端输入枸橼酸，无钙置换液，中心静脉同步持续泵入钙剂防止低钙血症。当CVVH血泵停止时，需要同步停止钙剂泵入。临床操作复杂，潜在护理风险增加。②传统RCA-CVVH方案缺乏统一、简单的置换液配方，潜在的电解质和酸碱平衡紊乱风险较高。国内普遍应用的4%枸橼酸溶液含有较高浓度的枸橼酸根和钠，需要配置不含或仅含低浓度碳酸氢钠的置换液以免出现电解质紊乱。理论上，1 mmol枸橼酸盐在体内转化为3 mmol的碳酸氢钠，传统RCA-CVVH治疗中，当枸橼酸泵速变化时，置换液内碳酸氢钠的浓度需要作出相应的计算、调整，临床推广难度增加。此外，儿童肝脏对枸橼酸的代谢能力不如成人，当枸橼酸输入过多超出肝脏代谢能力，枸橼酸盐代谢受限，会出现枸橼酸蓄积和酸中毒。
成人研究表明，使用含钙置换液配合RCA-CVVH治疗，能够有效简化枸橼酸抗凝步骤，无需另外补充钙剂，也无需调整置换液配方，临床可操作性大大提高[20]。故而本研究在先天性心脏病术后儿童中比较了非含钙及含钙置换液用于RCA-CVVH治疗。
(1)置换液配方统一、简单。改良组置换液配方统一、有商品化产品，在RCA-CVVH整个过程中不需要调整配方，临床可推广性好。减少了人工冲配可能导致的医源性污染、差错风险，也减少了医生和护士的工作量。
(2)经静脉补充钙剂量大幅下降。在CVVH体外配套中，枸橼酸与离子钙结合成枸橼酸钙，离子钙浓度降低。枸橼酸钙回到体内后，经肝、肾、骨骼肌等脏器分解，释放出离子钙，体内离子钙水平恢复。故而，在机体充分代谢枸橼酸时，只需补充经滤器清除的钙。
在RCA-CVVH治疗后，无论是传统组还是改良组，总钙/离子钙之比均明显上升。我们推测：枸橼酸钙在体内的代谢需要一定的浓度及时间，总钙中上升的那一部分应该就是体内未及时代谢的枸橼酸钙。因此，初始RCA-CVVH时，枸橼酸钙浓度未达稳态，为预防低钙应补充与枸橼酸螯合的钙和CVVH清除的钙，而后期当体内枸橼酸浓度达到稳态后仅需要补充CVVH清除的钙。
RCA-CVVH时，滤器将清除一定数量的离子钙和结合钙，使之通过废液丢失，这部分丢失的钙质必须补充，以避免患儿出现低钙血症。我们的经验是：置换液流速35 ml/(kg·h)条件下，使用钙离子浓度为1.6 mmol/L左右的含钙置换液，能够充分补充滤器清除的钙，无需额外补钙。
(3)改良RCA-CVVH方案操作简单。在传统组，采用非含钙置换液，上机时需要体外枸橼酸和体内钙剂同时开始输注；更换滤器或暂停治疗时，需要体外枸橼酸和体内钙剂同步停止。操作复杂，增加了护理差错的风险。
在改良组，采用含钙置换液，只在RCA-CVVH治疗初始期，需要额外补充少量钙，当体内枸橼酸浓度达到稳态时，基本无需补钙，护理工作量和护理差错的风险都大为降低。
改良组与传统的无钙置换液RCA-CVVH相比，安全性没有差异。改良组优点：首先，不需要单独的中心静脉导管用于持续静脉钙输入；其次，改良组的置换液、5%碳酸氢钠和4%的枸橼酸钠都是可以直接购买的商业化药品，减少了自行配置相关的污染风险和劳动力的耗费；第三，改良组不需要反复多次修改置换液配方，使RCA-CVVH的完成标准、简便、易行。
综上，本文通过20例小样本研究，探讨了含钙置换液简化RCA-CVVH方案的临床应用。该方法安全、有效、简便，静脉注入钙剂量大幅降低，易于临床应用。今后尚需进行大样本随机对照试验来验证该结果的可靠性。
所有作者均声明不存在利益冲突
