观察使用重组人凝血因子Ⅶa (recombinant human coagulation factor Ⅶa，rFⅦa)治疗先天性和非先天性血液病引起的儿童严重出血事件的临床疗效。
收集2016年10月至2018年8月郑州大学第一附属医院儿童医院血液肿瘤科所有使用至少1剂rFⅦa患儿的临床资料，进行回顾性分析，总结rFⅦa的临床疗效和单中心经验。
共收集13例应用rFⅦa患儿的临床数据，其中男6例(46.2%)，女7例(53.8%)，平均年龄为(7.62±3.91)岁，平均体重为(31.65±16.88)kg。血友病A伴抑制物2例，血小板无力症2例，急性早幼粒细胞白血病4例，极重型再生障碍性贫血1例，极重型再生障碍性贫血异基因造血干细胞移植术后4例。出血严重程度评分为4分的3例，治疗有效2例；评分为3分的8例，治疗有效6例；评分为2分的2例，治疗有效2例，总体有效率为76.9%。
rFⅦa用于儿童血液病出血有一定的疗效，需在治疗原发病的同时应用。由于出血的严重程度是影响预后的主要因素，因此常规疗法效果不佳的严重出血尽早应用rFⅦa是治疗的关键。
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不同部位的出血是出凝血性疾病的临床表现，也是非出凝血性血液疾病的常见并发症。出血是血液病患儿死亡的一个重要原因，传统的治疗方法如成分输血、补充凝血因子和应用止血药物(凝血酶、纤溶抑制剂)等，往往导致治疗延误、输液过多、液体量超负荷等。重组人凝血因子Ⅶa (recombinant human coagulation factor Ⅶa，rFⅦa)因其快速止血的功效，近年来在国内外广泛用于各种临床出血事件，其有效性及安全性已经得到验证[1]。国内关于其应用的报道很少，尤其是儿童血液病，因而将我院单中心儿童血液科应用rFⅦa不着治疗先天性和非先天性血液病引起的临床严重性和难治性出血事件病例资料进行回顾性分析，为临床医师提供诊治思路。
收集2016年10月至2018年8月于郑州大学第一附属医院儿童医院血液肿瘤科接受至少1剂rFⅦa治疗的所有患儿临床资料，包括性别、治疗时年龄、体重、出血原因(基础疾病)、应用rFⅦa原因(出血部位)，同时记录应用rFⅦa的剂量和次数，本研究经医院医学伦理委员会审批通过(批号：科研-2015-LW-105)。
按照参考文献[2]进行出血严重程度评估，对患儿进行出血评分，具体评分标准如下：0分：没有出血；1分：出血隐匿，常规检查发现分泌物潜血阳性、轻度瘀点和微量阴道出血；2分：不需要红细胞输注的轻度出血(如瘀斑、鼻衄、阴道流血、少量呕血、黑便、轻度血尿等)；3分：严重出血，出血导致红细胞压积迅速降低，每天需要输注1个或1个以上单位的红细胞，超出了预期的输血量，或者因活动性出血导致输血后红细胞压积不能达到预期增长；4分：危及生命的出血，大量出血导致严重的血流动力学损害或重要器官出血(如颅内出血、弥漫性肺泡出血、心包出血等)。
根据原发病不同给予相应治疗，包括常规应用止血药物：酚磺乙胺、氨甲环酸等；有输血指征时及时输注血小板、悬浮红细胞、纤维蛋白原、凝血酶原复合物等；移植物抗宿主病(graft versus-host disease，GVHD)给予抗排异等治疗；黏膜出血局部外用止血药物；阴道出血给予口服炔雌醇环丙孕酮片等。rFⅦa用量≤90 μg/(kg·次)，静脉注射，2次用药间隔最短为2～3 h。
治疗效果评价标准：治疗后72 h内评估治疗效果，完全有效：无输血要求和(或)出血症状明显改善；部分有效：输血要求减少和(或)出血症状得到轻微改善，完全有效＋部分有效判定为有效；无效：输血要求和(或)出血症状没有变化。跟踪随访所有患儿用药后60 d内动脉血栓、静脉血栓等可能出现的并发症情况。
采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计学处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，计数资料以例(%)表示。
共13例患儿在研究期间接受至少1剂rFⅦa治疗，先天性血友病A(hemophilia A，HA)合并FⅧ抑制物2例，血小板无力症(Glanzmann′s thrombasthenia，GT)2例，急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)4例，重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia，SAA)5例，5例SAA患儿中，4例为异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)治疗后。男6例(46.2%)，女7例(53.8%)，平均年龄(7.62±3.91)岁，平均体重为(31.65±16.88)kg。分别给予1～3次rFⅦa，其中应用1次rFⅦa的患儿8例(61.5%)，2次4例(30.8%)，3次1例(7.7%)。13例患儿的出血部位包括消化道出血3例(23.1%)、泌尿系出血3例(23.1%)、阴道出血2例(15.4%)、鼻黏膜出血2例(15.4%)、颅内出血1例(7.7%)、齿龈出血1例(7.7%)和眼底出血1例(7.7%)。rFⅦa单次平均用量为(50.94±16.31)μg/kg，其中用量<40 μg/kg 2例(15.4%)，>40 μg/kg 11例(84.6%)。
13例患儿在给予rFⅦa治疗后，10例(76.9%)实现了有效止血，其中完全有效4例(30.8%)，用1剂FⅦa即有效止血5例(38.5%)。出血严重程度评分为4分的3例，2例治疗有效；评分为3分的8例，6例治疗有效；评分为2分的2例，2例均治疗有效。
在rFⅦa给药后60 d内，13例患儿均未发生动脉血栓、静脉血栓事件。3例患儿死亡，死亡原因1例APL患儿死于颅内出血，2例SAA allo-HSCT患儿死于严重的GVHD(表1)。
13例患儿应用rFⅦa治疗情况和结局
13例患儿应用rFⅦa治疗情况和结局
| 编号 | 体重(kg) | 诊断 | 出血部位 | 出血评分 | rFⅦa单次用量(μg/kg) | 次数/间隔(h) | 结局 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 29.0 | HA伴抑制物 | 上消化道 | 3 | 69.0 | 2/3 | 生存 |
| 2 | 14.5 | APL | 泌尿系 | 2 | 69.0 | 1 | 生存 |
| 3 | 41.0 | SAA | 阴道 | 4 | 48.8 | 1 | 生存 |
| 4 | 30.0 | SAA(allo-HSCT) | 泌尿系 | 3 | 33.3 | 1 | 生存 |
| 5 | 19.5 | SAA(allo-HSCT) | 下消化道 | 3 | 51.3 | 2/12 | 死亡a |
| 6 | 12.5 | HA伴抑制物 | 齿龈 | 2 | 80.0 | 2/10 | 生存 |
| 7 | 16.0 | GT | 鼻黏膜 | 4 | 62.5 | 1 | 生存 |
| 8 | 69.0 | APL | 颅内 | 4 | 43.5 | 3/3 | 死亡b |
| 9 | 40.0 | SAA(allo-HSCT) | 消化道 | 3 | 50.0 | 1 | 生存 |
| 10 | 55.0 | GT | 阴道 | 3 | 36.4 | 2/8 | 生存 |
| 11 | 17.0 | APL | 皮肤、齿龈、鼻黏膜、巩膜 | 3 | 58.8 | 1 | 生存 |
| 12 | 30.0 | APL | 眼底 | 3 | 33.3 | 1 | 生存 |
| 13 | 38.0 | SAA(allo-HSCT) | 泌尿系 | 3 | 26.3 | 1/12 | 死亡a |
注：rFⅦa：重组人凝血因子Ⅶa；HA：血友病A；APL：急性早幼粒细胞白血病；SAA：极重型再生障碍性贫血；allo-HSCT：异基因造血干细胞移植；GT：血小板无力症。a患儿死亡原因为移植物抗宿主病；b患儿死亡原因为颅内出血。
rFⅦa是维生素K依赖性单链糖蛋白，其在结构上类似于纯化的人源血浆FⅦ。rFⅦa独具靶向旁路作用机制，一方面靶向作用于组织因子(tissue factor，TF)表达、活化血小板存在的血管内皮损伤局部，通过TF依赖途径与TF结合形成TF/FⅦa复合物，启动并放大正常凝血过程，另一方面药理剂量下通过旁路途径，在活化血小板表面直接激活FⅩ，不依赖TF、FⅧ和FⅨ，加速和加强"凝血酶爆发"[3]。过去30年的广泛研究大大增加了对rFⅦa特征的认识，国外近20年来广泛用于临床上各种原因出血的治疗和预防，包括说明书适应证：HA或血友病B(hemophilia B，HB)抑制物>5BU、获得性血友病、先天性凝血因子Ⅶ缺乏症和GT患者；以及超说明书用药：包括弥散性血管内凝血、恶性血液病及造血干细胞移植后出血、血液病血小板减少症、抗凝药物过量出血、心血管外科/肝移植等围手术期出血、创伤性颅脑损伤、烧伤、产后出血、消化道出血、终末期肝病、应激性溃疡、颅内出血等[4,5]。近几年国内临床医师也开始逐渐使用[6]，包括血友病抑制物和其他疾病，如APL、HSCT后、免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、SAA等，相继有一些在成人血液病患者中有效性及安全性的报道。rFⅦa在儿童患者使用的安全性和有效性也逐渐得到认同。Guzzetta等[7]认为rFⅦa治疗儿科心脏手术患者的大量、可能危及生命、对常规治疗无效出血的益处远超风险。Yilmaz等[8]使用rFⅦa治疗没有先天性出血性疾病的儿童急性危及生命的出血。Dang等[9]认为rFⅦa可以是婴儿难治性出血当前治疗方式的有效补充。我院儿科血液病房从2016年10月至2018年8月共13例血液病患儿应用rFⅦa，总体有效率为76.9%，无一例出现动静脉血栓、严重出血等并发症。
rFⅦa是HA/HB伴高滴度抑制物出血的主要治疗方式，但由于其价格昂贵，我国HA伴抑制物患儿大多数首选凝血酶原复合物进行止血治疗[10]。本组有2例为HA伴抑制物，1例为低滴度抑制物伴齿龈出血，使用大剂量FⅧ和凝血酶原复合物治疗均无效，rFⅦa(80.0 μg/kg)应用后完全有效，12 h后因咀嚼食物再次出血，应用第2剂rFⅦa(80.0 μg/kg)完全有效。1例为高滴度抑制物合并上消化道出血，患儿红细胞压积迅速下降，应用rFⅦa治疗(69.0 μg/kg)两次，间隔3 h，完全有效。
Phillips等[11]对2 128例产科出血患者进行分析，其中115例应用rFⅦa进行止血治疗，研究结果认为在严重产后出血的较早阶段使用rFⅦa，可以避免采用产后子宫切除术来控制出血，从而保持生育能力。本组13例患儿中，2例为阴道出血，1例为SAA患儿，月经出血量非常大，输注血小板后仍有大量阴道出血，血红蛋白及红细胞压积迅速下降，紧急给予rFⅦa治疗，同时予口服炔雌醇环丙孕酮、肌注睾酮，出血量减少50%以上，部分有效。
近20年国外相继报道了GT儿童在心脏手术、严重出血的抢救治疗、鼻出血、扁桃体手术后出血、复发性特发性十二指肠出血、鼻炎鼻整形手术中应用rFⅦa治疗的有效性和安全性[12]。本组1例GT患儿为鼻黏膜出血引起的失血性休克，使用rFⅦa(62.5 μg/kg)抢救止血治疗有显著效果。Balci等[13]报道了GT患者月经期大出血病例，应用抗纤维蛋白溶解剂和血小板输注难以治疗，但对rFⅦa治疗反应良好。国内无类似报道，本组另外1例GT患儿每逢月经期都需输注血小板进行止血，此次月经出血量大、持续时间长，血小板输注难以止血，应用rFⅦa 36.4 μg/(kg·次)，2次，间隔8 h，止血治疗完全有效。
出血是APL最严重的并发症之一，APL早期出血性死亡仍然是这种可治愈白血病治疗失败的最大原因。Nosari等[14]报道在APL患者中使用重组因子Ⅶa成功治疗颅内出血，临床和放射学检查结果均有改善。Zülfikar和Kayiran[15]应用rFⅦa成功治疗儿童双表型急性白血病并大量消化道出血1例，常规治疗无效，出血第5天使用单剂量65 μg/kg rFⅦa后，出血立即停止，认为rFⅦa可能是白血病或化疗相关大出血的一种新的治疗选择。Kurekci等[16]使用rFⅦa成功治疗1例16个月婴儿急性巨核细胞白血病化疗后严重消化道出血。本组共2例APL患儿，1例合并颅内出血，43.5 μg/kg rFⅦa应用3次，间隔3 h，无效，考虑可能原因是在使用血小板、纤维蛋白原无效时才选择rFⅦa治疗，未在出血较早阶段使用。1例APL合并皮肤黏膜、齿龈、巩膜、鼻黏膜广泛出血，58.8 μg/kg rFⅦa治疗完全有效。
目前国内外均有使用rFⅦa治疗HSCT后出血的报道，效果不一。Yadav等[17]和Atas等[18]应用rFⅦa和奥曲肽输注成功控制HSCT后的大量消化道出血。本组HSCT共4例，2例合并消化道出血应用rFⅦa治疗，1例无效，1例部分有效，2例合并泌尿系出血应用rFⅦa治疗均部分有效。考虑rFⅦa治疗移植后出血与GVHD治疗情况密切相关，可以作为消化道大出血的抢救治疗，仍需积极控制原发病才能从根本上治疗HSCT后消化道出血。
rFⅦa用于儿童血液病出血有一定的疗效，需在治疗原发病的同时应用。由于出血的严重程度是影响预后的主要因素，因此对常规治疗无反应的严重出血应尽早应用rFⅦa控制出血。本组研究的样本量较小，仍需大样本资料研究才能全面评价rFⅦa的治疗效果及不良反应。
所有作者均声明不存在利益冲突
