儿童消化系统疾病主要包括胃肠疾病、肝胆疾病、胰腺疾病。感染为消化系统疾病最主要的病因；随着经济水平提高，卫生状况的改善，儿童消化系统的疾病谱发生改变，由基因突变导致的遗传代谢病的发病率逐渐增高，遗传代谢病其非特异性的临床表现为该病的临床诊断造成了巨大困难。随着分子遗传学的快速发展，基因检测技术的难度及检测成本的降低，Panel测序、全外显子组测序及全基因组测序等基因检测越来越多的被应用于临床。通过基因检测可以早期诊断遗传病从而改善疾病预后。先天性腹泻病及肠病，慢性胰腺炎，代谢性肝病，婴儿胆汁淤积性肝病，极早发炎症性肠病为儿童消化系统常见的遗传代谢病。本文就这些常见遗传代谢病的致病基因做一综述，为临床诊断提供思路。
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消化系统疾病是儿科的常见病，其临床表现主要是：腹泻，黄疸，食欲减退，营养不良，生长发育落后，严重者可导致腹痛，重度脱水及休克，甚至危及生命。感染一直占据消化系统疾病病因的主要地位。在临床诊断过程中，若排除了感染、药物、免疫及解剖异常等致病因素后，遗传代谢病需要引起临床医生的关注，虽然其发病率低，但其病情往往复杂，临床表现及生化指标不典型，预后不良。儿童消化系统常见遗传代谢病有先天性腹泻病及肠病(congenital diarrheas and enteropathies，CODEs)，慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)，代谢性肝病，婴儿胆汁淤积性肝病，极早发炎症性肠病(very early onset inflammatory bowel disease，veo-IBD)等。
儿童腹泻病是儿童时期发病率最高的疾病之一，病因很多。急性腹泻病多由肠道病毒，细菌或较不常见的寄生虫等感染因素所导致。迁延性腹泻及慢性腹泻的病因复杂，过敏及感染为常见病因。近年来，CODEs引起的慢性腹泻发病率逐渐增高。CODEs是生后几周内出现的一类持续性严重的腹泻，是一种单基因遗传性疾病[1]。根据病理学基础不同，将儿童CODEs分为5种类型：(1)与上皮营养素/电解质转运障碍有关的疾病；(2)与上皮细胞酶和代谢紊乱有关的疾病；(3)上皮细胞的转运和极性紊乱有关的疾病；(4)与肠内分泌细胞功能障碍有关的疾病；(5)与免疫失调相关的肠病。在疾病早期阶段进行全外显子组和基因组测序可以减少确诊CODEs所需的时间，使患儿得到尽早治疗。
CCD的特征是从子宫内即开始的慢性电解质转运相关性腹泻，通常导致妊娠期羊水过多和出生后严重水样腹泻，伴有低氯血症、低钾血症和代谢性碱中毒。CCD是常染色体隐性遗传病，致病基因SLC26A3突变可致回肠黏膜Cl-/HCO3-交换缺损，从而导致严重的Cl-吸收障碍和HCO3-分泌障碍。目前，SLC26A3突变位点超过70个，在芬兰、沙特阿拉伯及波兰这些CCD发病率较高的国家，常见的SLC26A3突变位点分别是：p.V317del，p.G187X，c.2025insATC。而CCD在疾病散发的种族群体中具有较高的遗传异质性[2,3]。
先天性失钠性腹泻的特征是从子宫内开始的严重的电解质转运相关的腹泻，并且通常婴儿出生时肠管充满液体而扩张，其腹泻特征为粪便中Na＋含量高，并诱导代谢性酸中毒。目前涉及3个主要基因，影响肠道中的Na＋吸收。经典或非综合征性的先天性失钠性腹泻由SLC9A3突变引起Na＋/H＋交换剂NHE3的功能丧失，通过影响机体从肠道中吸收Na＋，从而影响正常的酸碱稳态[4]。GUCY2C突变导致鸟苷受体的激活，导致细胞内环磷酸鸟苷水平的升高，抑制Na＋/H＋交换剂NHE3的功能[5]。先天性失钠性腹泻的综合征形式是由于SPINT2突变所致[6]。
葡萄糖和半乳糖的吸收是由Na＋依赖性葡萄糖/半乳糖协同转运蛋白转运的。SLC5A1的双等位基因突变导致Na＋依赖性葡萄糖/半乳糖协同转运蛋白功能障碍，引起葡萄糖-半乳糖吸收不良[7]。此病患儿出现严重脱水伴有代谢性酸中毒，并且在无葡萄糖/半乳糖的饮食时停止腹泻。
先天性乳糖酶缺乏为常染色体隐性遗传病，致病基因LCT定位于2q21.3，发现有20余种不同类型的基因突变，非常少见，但病情严重。生后即有乳糖酶活性的缺乏，导致乳品中的乳糖不能被降解、被肠道菌群酵解成乳酸等有机酸，并在肠道生成大量氮气、甲烷和二氧化碳，刺激肠壁造成水样腹泻[9]。
蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症是由于蔗糖酶-异麦芽糖酶(sucrase-isomaltase，SI)基因的双等位基因突变导致蔗糖酶、异麦芽糖酶或两种酶活性的丧失，从而不能水解蔗糖，处理淀粉、异麦芽糖和麦芽糖，并且在这样的饮食时将导致腹泻。SI基因在欧洲人群研究中最主要的突变是p.G1073D，p.V577G，p.F1745C和p.R1124X[10]。
DGAT1和DGAT2催化甘油三酯的生物合成。DGAT1的功能突变，可致甘油三酯合成活性的丧失，患有这种突变的患者在新生儿期会出现严重的腹泻，伴有蛋白质丢失的肠病和相关的低蛋白血症、高甘油三酯血症[11]。外显子8的缺失突变及p.L295P、p.L105P错义突变与CODEs相关。
微绒毛包涵体病(microvilli inclusion body disease，MVID)是最早由Davidson等描述的罕见的常染色体隐性遗传病。MVID遗传机制是来自肌球蛋白-5b(Myosin 5b，MYO5B)的失活突变，而肌球蛋白-5b是一种细胞骨架运动蛋白，通过与Rab小GTP酶的相互作用调节顶膜循环[12]。MVID患者存在严重的水、电解质转运相关的腹泻和脱水。除了上面经典MVID之外，还有报道与Syntaxin3突变相关的变异MVID[7]。变异病例通常表现为较轻微的疾病症状，并对完全肠外营养有较好的反应。
先天性簇绒性肠病(congenital tufting enteropathy，CTE)是一种常染色体隐性遗传病，在出生后几周内出现水样失钠性腹泻，伴有各种畸形特征，包括后鼻孔闭锁，食管/直肠闭锁。上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhension molecule，EPCAM)基因的突变是大多数CTE的原因[7]；上皮细胞黏附分子有助于各种生物过程，包括细胞黏附，信号传导，迁移和增殖。EPCAM基因的缺失将会导致小肠上皮屏障功能障碍及离子转运障碍。
主要包括两种肠内分泌功能障碍疾病[7]：第一种是由神经元素3的双等位基因NEUROG3突变引起的，它是肠内分泌和β细胞发育所必需的。第二种是一种常染色体隐性遗传病，由编码激素原转化酶的基因PCSK1突变导致。激素原转化酶是激素前体生物合成加工成其全功能形式所需的蛋白酶。
与免疫失调相关的儿童肠病最主要的是veo-IBD，是指在6岁以前发病并被诊断的炎症性肠病。veo-IBD具有很强的遗传易感性，且多为单基因遗传[13]，目前，国际上至少报道了50种与veo-IBD发病相关的基因突变[13]，这些基因缺陷可以通过多种机制导致肠道免疫稳态的失衡：目前报道较多的是IL-10和IL-10R途径的变异[14]，IL-10是肠道内的抗炎细胞因子，可抑制肠道炎症，IL-10和IL-10R(IL-10 receptor，IL-10R)的功能丧失会在婴儿期引起类似于克罗恩病样的严重小肠结肠炎。与损害适应性免疫发展相关的基因突变[14]，如RAG1/2、IL-7R、LIG4或ADA等基因缺陷，临床表现为Omenn综合征，亦可发生veo-IBD。与上皮屏障功能相关的基因突变[14]，如ADAM17，NEMO/IKBKG，COL7A1，FERMT1，TTC7A，GUCY2。与吞噬细胞缺陷相关的单基因突变，如慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease，GSD)基因(CYBB，CYBA，NCF1，NCF2，NCF4)[15]和先天性中性粒细胞减少症基因(G6PC3)[16]。与过度炎症反应或自身炎症有关的遗传病，包括X染色体连接的凋亡抑制剂(X chromosome-linked inhibitor of apoptosis，XIAP)缺乏症。涉及T细胞和B细胞功能缺陷的遗传疾病，如WAS综合征[15]和严重的联合免疫缺陷障碍[17]可表现为IBD样表型。此外，还包括X连锁免疫失调、多内分泌病和肠病(immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy X-linked，IPEX)相关的突变，如FOXP3基因的突变[18]。
在Fang等[19]的研究和来自亚洲的其他研究[20]中，单基因IBD主要是由于IL10R和XIAP和GSD的基因突变，而EPCAM，TTC37，SKIV2LLRBA和TTC7A等基因主要在西方国家报道[21]。Kelsen等[22]和Xiao等[23]的报道表明IL10R突变是汉族人群中单基因IBD的最常见原因。
胰腺炎是儿童少见的疾病，与成人胰腺炎病因不同，儿童胰腺炎常见的病因是病毒感染、先天畸形、梗阻、全身性疾病及遗传因素。病毒感染是儿童急性胰腺炎的主要病因，而急性复发性胰腺炎或CP的病因多与遗传因素及先天性畸形相关。与儿童CP密切相关的基因变异主要包括胰蛋白酶原基因(protease serine 1，PRSS1)，丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型(serine protease inhibitor Kazal type1，SPINK1)，囊性纤维跨膜转导调控因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)以及糜蛋白酶C(chymotrypsin C，CTRC)，钙敏感受体(calcium-sensing receptor，CASR)[24]；其他基因亦包括：羧肽酶A1(carboxypeptidase A1，CPA1)，组织蛋白酶B(cathepsin B，CTSB)，角蛋白8(keratin 8，KRT8)，CLAUDIN 2(CLDN2)等。
国际小儿胰腺炎研究小组报告分析了与疾病发病年龄相关的独特特征或疾病过程的差异：早发病组(6岁之前发病)与PRSS1、CTRC突变、急性或慢性胰腺炎家族史显著相关；晚期发病组(6至18岁发病)更可能出现高甘油三酯血症，溃疡性结肠炎，自身免疫性疾病；早发组中总共71%的患者携带至少一种胰腺炎相关突变基因(PRSS1，CFTR，SPINK1，CTRC)[25]。Xiao等[26]对中国69名儿童进行了一项二代测序，检测PRSS1，SPINK1，CFTR，CTRC，CPA1，CASR，CTSB，KRT8，CLDN2的核苷酸变异。他们发现65%至少携带一个突变，但19%携带超过一个突变。在PRSS1和CFTR或SPINK1突变的携带者中发现了同时发生的突变，两个都有CFTR和SPINK1突变。Palermo等[27]发现了CFTR突变更可能出现在CP患者中。
随着经济水平的提高，卫生状况的改善，相关疫苗的普及，病毒性肝炎的发病率明显降低，而以遗传代谢性肝病为代表的非感染性肝病明显增多。对于所有不明原因肝病或肝胆受累的患者，在排除感染、药物、免疫及解剖异常等致病因素后，利用基因检测技术可使处于疾病早期而生化及病理改变尚不典型的代谢性肝病患者得到早期诊断。
肝豆状核变性(Wilsion′s disease，WD)是一种常染色体隐性遗传病，是由于ATP7B基因突变引起的一种罕见的铜代谢障碍，导致肝脏铜排泄受损和各种组织中铜的累积。目前已发现的ATP7B基因突变类型超过500种，其中多为复合杂合突变，纯合突变少见。ATP7B基因的突变类型有种族特异性[28,29]。陆怡等[30]研究提示中国汉族WD患者中ATP7B常见突变为p．Arg778Leu、p.Pro992Leu和p.Ala874Val。
遗传性血色病(hereditary hemochromatosis，HH)是一种铁相关的基因突变导致小肠对铁吸收过多从而导致体内铁过多沉积而引发一系列病变的常染色体遗传病。与HFE基因(Ⅰ型)突变相关的HH是欧美国家中最常见的突变类型，多为C282Y/C282Y及C282Y/H63D基因突变，其他遗传形式的铁超负荷，归类为非HFE相关的HH，包括血幼素(hemojuvelin，HJV)基因突变(IIA型)；编码铁调素的基因HAMP突变(IIB型)；转铁蛋白受体2(transferrin receptor 2，TFR2)基因突变(Ⅲ型)及SLC40A1基因突变[31,32]。我国尚无完整的HH流行病学资料，相关报道显示我国HH患者突变位点可能以非HFE相关的HH为主[33]，与欧美国家差别较大。
α1-抗胰蛋白酶缺乏症(α1-antitrypsin deficiency，AATD)是一种常见的单基因遗传病，为常染色体共显性遗传，其发病率为1/5 000～1/4 000，目前发现AATD基因突变超过200种，称为Pi(protease inhibitor)系统[34,35]。PiM是其常见的正常等位基因，最常见的缺陷突变体为Z和S，其相对于M型呈显性遗传。在AATD患者中，PiZZ变体占96%，PiSZ变体占4%，尚未发现PiMS变体，而PiMZ和PiSS是否引起AATD仍尚不明确。Comba等[35]发现AATD的PiMZ杂合子个体在儿童时期通常无症状或健康。所以PiZZ患儿的诊断年龄较小(≤5岁)，而PiMZ患儿的诊断年龄较大(≤15岁)。
婴儿胆汁淤积性肝病是1岁以内婴儿(包括新生儿期)肝病中常见的疾病，发病率在1/2 500～1/5 000。其病因包括感染、先天性肝胆发育异常及遗传缺陷等。随着疾病谱的改变，遗传缺陷已经成为婴儿胆汁淤积症的第二大病因，仅次于胆道闭锁。
希特林蛋白缺陷病(Citrin deficiency，CD)是一种常染色体隐性遗传病，有2种年龄相关的临床表型，分别是新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD)[38]和成年发作的Ⅱ型瓜氨酸血症。NICCD的发病年龄多小于1岁，尤以小于4个月龄的患儿居多；其致病基因SLC25A13定位于染色体7q21.3上。NICCD在亚洲相对多见，我国南方人群SLC25A13基因突变的携带率明显高于北方，且我国人群SLC25A13基因常见的四个突变位点是：c.1638-1660dup23，c.615＋5G>A，c.851-854delGTAT和IVS16ins3kb[39,40]。
糖原累积症(glycogen storage disease，GSD)是一类由先天性酶缺陷导致的糖代谢紊乱性疾病，根据酶缺陷不同和糖原在体内沉积部位的不同分为至少12种类型，临床上以GSD Ⅰa型最为常见。GSD Ⅰa为常染色体隐性遗传病，是葡萄糖-6-磷酸催化亚基(glucose-6-phosphatase catalyticsubunit，G6PC)基因突变，从而导致葡萄糖-6-磷酸酶-α(G6Pase-α)缺陷[41]。不同种族和人群G6PC基因突变特征存在明显差异[42]，目前认为在亚洲GSDⅠa患者中，突变频率最高的位点是c.648G >T。
进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)是一种常染色体隐性遗传性肝细胞性胆汁淤积症，是由于基因突变导致的胆汁分泌或排泄障碍，以严重肝内胆汁淤积为主要特征，一般在婴儿或儿童期发病，最终进展至肝衰竭，其患病率约为1/10万～1/5万[43]。根据致病基因不同，可将PFIC分为6种类型，分别由ATP8B1基因突变(编码FIC1蛋白，PFIC1型)、ABCB11基因突变(编码BSEP蛋白，PFIC2型)、ABCB4基因突变(编码MDR3蛋白，PFIC3型)、TJP2基因突变(编码TJP2蛋白，PFIC4型)、NR1H4基因突变(编码FXR蛋白，PFIC5型)及MYO5B基因突变(编码MYO5B蛋白，PFIC6型)[44]。
Alagille综合征(Alagille syndrome，ALGS)是一种常染色体显性遗传病，主要累及肝脏，亦可影响其他多个器官系统，包括心脏，肾脏，眼睛，椎骨和面部等。ALGS一般由Notch信号通路中两个基因任何一个基因突变引起。94%的ALGS由JAG1基因突变或缺失引起，约1.5%由NOTCH2基因突变引起，但有4.5%未检测到基因突变[45]。在越南ALGS患者的队列研究中，90%可检测到JAG1突变，且80%是新生突变[46]。Li等[47]调查了中国91例至少具有两种临床特征的Alagille综合征患儿，结果显示JAG1的突变率为87.3%，低于国外报道，且81.1%为新发突变。说明JAG1基因突变具有高度异质性。
遗传代谢病其非特异性的临床表现为临床诊断造成了巨大困难。随着分子遗传学的快速发展，基因检测技术的难度及检测成本降低，Panel测序、全外显子组测序及全基因组测序等基因检测越来越多的被应用于临床。通过基因检测可以早期诊断遗传性疾病从而改善疾病预后。随着对基因分子生物学的深入研究，未来基因靶向治疗可能会逐渐应用于临床。
所有作者均声明不存在利益冲突
