随着新生儿呼吸窘迫综合征治疗方案的日益完善，微创性肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)治疗技术以其操作更简单、气道损伤更小的优势逐渐被认为是一种更理想的PS给药方式，是早产儿肺保护性策略的一部分。本文就通过细导管给予PS治疗技术的给药方式、优势、研究现状及今后需要解决的问题做一综述。
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新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是围生期常见的危重症，也是早产儿死亡的重要原因之一，其发病机制主要是由于肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)缺乏导致肺泡进行性萎陷，形成肺不张，从而危及患儿生命[1]。针对该病的发病机制，目前NRDS患儿多采用INSURE技术(气管插管-注入PS-拔管后经鼻持续气道正压通气)进行治疗，是近年来应用比较广泛且成熟的一种PS替代治疗的方法。随着产前类固醇激素的使用和生育管理的完善，越来越多的早产儿在出生时存在自主呼吸。在这种情况下，继续使用INSURE技术不仅会引起呼吸道损伤，气管插管后正压通气也可能对早产儿未成熟的肺组织造成损伤，增加支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发生风险。为了避免上述情况，国外有学者提出以细管代替气管插管注入PS的运用方法，通过患儿的自主呼吸完成外源性PS替代治疗，是PS替代技术的创新，主要包括两种方法，LISA法(less invasive surfactant administration)和MIST法(minimally invasive surfactant treatment)，鉴于目前国内微创性PS治疗技术鲜有报道，因此，本文就微创性PS治疗技术的给药方式、优势、研究现状及今后需要解决的问题做一综述。
微创性PS治疗技术主要包括：雾化吸入PS技术、经喉罩PS注入技术(surfactant instillation via laryngeal mask，LMA)和经细管PS注入技术。PS雾化技术似乎是一个非常有吸引力的替代方案，因为其可以避免对气道进行任何操作，但是关于PS雾化治疗仍有许多问题未得到解答，如雾化器在呼吸机管路中的正确位置、最佳的PS制备和剂量以及哪些早产儿最可能从此种治疗中受益。喉罩于20世纪80年代中期研制成功并广泛应用于临床，通常用于短时间施加正压通气。一项随机对照研究比较应用INSURE技术与通过LMA应用PS两种方法的疗效，结果显示，与INSURE技术相比，通过LMA进行PS治疗可降低需要机械通气的NRDS患儿的比例[2]。但应用该方法治疗NRDS患儿时可能存在药物进入肺内的量难以确定导致PS浪费情况，同时此方法很少用于2 kg以下的早产儿，因此该方法仅限于相对较大且成熟的新生儿。
LISA/MIST技术是目前通过细导管给予PS最主要的方法。Kribs[3]于1992年首先描述了PS通过细导管的应用，目的是为了避免有自主呼吸的早产儿进行气管插管和机械通气，并认为该方法疗效相当于INSURE技术。第一次该方法的可行性研究在德国科隆进行，新生儿持续经鼻持续气道正压通气(NCPAP)支持，操作者在直接喉镜下，借助Magill钳将4-5FG胃管末端置入气管，经胃管注入PS并通过患儿自主呼吸完成PS分布，即LISA技术，又称科隆方法，旨在避免生后最初72 h气管插管和正压通气。但该方法也存在一定的局限性，一方面由于胃管较软不易通过声门而多在口腔中弯曲盘旋导致固定困难，另一方面新生儿科医师对Magill钳的使用不熟练而导致操作困难。因此澳大利亚学者Shim[4]于2010年提出用质地较硬的血管导管代替胃管，此时无需借助Magill钳即可在直接喉镜下插入声门进行PS替代治疗的方法，且PS注入过程将短暂脱离NCPAP支持，即MIST技术，又称霍巴特方法，该技术使得给药方式更简便。
INSURE技术不仅会损伤呼吸道及未成熟的肺组织，还存在20.9%～42%的失败率[5]，失败后机械通气和氧疗时间将明显延长，病死率和BPD的发病风险也会增加[6,7]。为弥补其不足，LISA/MIST技术在此基础上进行了改进，一方面用细管代替气管插管，减少对气道黏膜的损伤，且该过程在直视喉镜下进行，使操作更简单；另一方面PS运用过程无需加压通气，可避免PS运用过程中较高压力或过度肺膨胀导致早产儿肺损伤。鉴于LISA/MIST技术具有减少机械通气时间、降低BPD发生率及病死率等潜在优势，目前已成为早产儿肺保护性策略的一部分。虽然针对LISA/MIST技术的报道层出不穷，但仍然没有研究对两种方法进行比较。目前认为LISA与MIST技术在细节上存在一定的差异，如LISA技术需借助Magill钳将胃管末端置入气管，而MIST技术无需使用Magill钳，且将胃管更换为质地较硬的静脉留置管，单就置管难易而言MIST技术更加简便；同时LISA技术使用全程均有NCPAP支持，而MIST技术在PS应用过程中短暂脱离NCPAP，因此与MIST技术相比，LISA技术更大程度地避免了肺泡萎陷。
Dargaville等[8,9]评价了2项通过血管导管注入PS的观察研究，结果表明，与历史对照相比，应用MIST技术的患儿氧合可快速改善，但通气总持续时间和BPD发生率差异无统计学意义。Aguar等[10]通过对44例接受MIST治疗的患儿和31例接受INSURE治疗的患儿进行对比，结果发现，两组患儿生后72 h机械通气率、住院期间机械通气支持率及坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis，NEC)、动脉导管未闭(patent ducts arteriosus，PDA)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)、严重的脑室内出血及脑室周围白质软化等疾病发病率差异无统计学意义，认为通过MIST技术给药对于NRDS早产儿是可行的，其疗效与INSURE技术差异无统计学意义，与国外多项研究结果相同[11,12]。国内一项随机对照研究将MIST技术与INSURE技术进行了对比，结果显示，两组患儿在出生72 h内均无需重新插管机械通气，无创辅助通气时间、总吸氧时间及住院天数比较差异无统计学意义，两组间BPD、ROP、NEC的发生率差异亦无统计学意义，认为MIST技术同INSURE技术一样，对于NRDS早产儿安全可行，不会造成更多的并发症或合并症[6]。
加拿大一项多中心随机对照研究将45例胎龄为32～36周的中晚期早产儿随机分为试验组与对照组，其中试验组24例，采用MIST技术，对照组21例，采用INSURE技术，结果发现，试验组中7例患儿需要进行机械通气，1例患儿发生气胸，对照组中19例患儿需要进行机械通气，1例患儿发生气胸，认为MIST技术可使PS的使用更加简便，有望成为减少机械通气暴露和NRDS并发症的一种替代方法[13]。此外，Dargaville等[14]提出，全球超过30个中心参与的随机对照研究正在进行中，研究人群为胎龄25～28周早产儿，患儿生后6 h内若NCPAP支持下FiO2≥0.3，则给予猪肺磷脂注射液(固尔苏)，用量为200 mg/kg，若出现FiO2≥0.45、持续性窒息或持续性酸中毒现象，则进行气管插管，该研究结局指标主要包括BPD发生率、病死率、主要并发症发生率、呼吸支持和住院时间、MIST的安全性等，该研究是目前规模最大的关于MIST技术的多中心临床研究，结果值得期待。
目前关于LISA技术的多中心临床研究共有三个。第一个由Kribs等[15]报道，研究对象为胎龄24～36＋6周极低出生体重儿(体重<1 500 g)，共纳入1 541例患儿，其中LISA组319例，传统治疗组1 222例。该研究结果发现，与传统治疗组相比，LISA组患儿生后72 h机械通气率、住院期间机械通气率、BPD发生率、严重颅内出血及需要手术结扎的PDA发生率均明显降低。另一项多中心随机对照研究的研究人群为胎龄26～28周极低出生体重儿(体重<1 500 g)，结果认为，与对照组比较，LISA组早产儿后72 h机械通气率、住院期间机械通气率及BPD发生率均较对照组明显降低[16]。之后Kribs等[17]报道了第三个多中心临床研究，由13家德国NICU参与，研究人群为胎龄24～26周早产儿，结果显示，与对照组比较，LISA组住院期间机械通气率、气胸发生率和严重颅内出血率均明显减低。
一项Meta分析纳入6项关于LISA技术与INSURE技术的随机对照研究，共895例胎龄<32周的早产儿，结果显示：LISA技术可减少矫正胎龄36周时新生儿病死率及BPD发生率，降低生后72 h机械通气率及住院期间机械通气支持率，但两组间气胸、NEC、PDA、ROP、脑室内出血及脑室周围白质软化等发病率差异无统计学意义[18]，提示LISA技术不仅能降低矫正胎龄36周时患儿的病死率及BPD的发生风险，还可减少对有创通气的需要，但这一呼吸管理策略仍需长期随访验证。
LISA/MIST技术虽然有着独特的优势，但其在临床推广及普及过程中仍存在一些实际问题需要解决。
并非所有使用NCPAP的早产儿在使用LISA/MIST技术时均能表现出良好的效果。许多轻度NRDS的新生儿单独使用NCPAP便可取得较好的疗效，而重度NRDS患儿多需接受LISA/MIST治疗以取得最佳效果[19]。同时LISA/MIST技术最佳适宜胎龄究竟是多少目前仍无定论，已有的文献研究患儿胎龄跨度较大且未对不同胎龄患儿LISA/MIST技术效果进行对比，单从LISA/MIST技术可降低早产儿慢性肺疾病的发生率而言，较小胎龄早产儿可能更合适，但究竟如何准确确定患儿是否为使用LISA/MIST技术的获益人群是我们下一步需要解决的实际问题。
PS使用剂量的大小也是保证LISA/MIST成功的关键。尽管在操作过程上MIST技术比LISA技术更简便，但MIST技术在PS给药过程中推注PS的速度较快，患儿不仅会出现心率减慢、氧饱和度下降、严重呛咳及呼吸暂停等情况，同时对有自主呼吸的患儿经常会看到PS反流现象，目前的研究多建议PS的剂量为100或200 mg/kg，且200 mg/kg可获得更持久的效果[20]。因此需要进一步研究以确定最佳PS的剂量，以达到最大程度减少反流的同时获得最好效果的目的。
在INSURE过程中术前用药现象是很常见的，因为术前用药可减少因阻塞和咳嗽引起PS反流现象，但镇静剂的应用却可抑制自主呼吸而导致拔管困难[2,21]。在LISA/MIST技术中，由于自主呼吸在PS的分布中起着重要作用，因此镇静剂降低呼吸幅度可能对早产儿不利[22]。根据2017年公布的一项欧洲调查显示：约有52%的新生儿在MIST前没有使用任何术前用药[23]。最新的一项研究表明，在应用MIST期间给予镇静剂可以增加婴儿的舒适度，但正压通气时间也相应增加，因此迫切需要进行多项随机对照试验，以明确在LISA/MIST技术中镇静的益处是否大于并发症的风险，从而提出更适当的术前策略[24]。
每当开展一项新技术时，其安全性评价无疑是最重要的一部分。在所有观察性试验和对照试验中，LISA/MIST技术中不良事件发生率几乎相同，主要包括：需要多次尝试才能成功(5%～30%)；呼吸暂停、手术后需要通过面罩进行正压通气(12%～44%)；心动过缓或氧饱和度下降超过10 s(10%～30%)；咳嗽和堵塞导致PS反流(3%～40%)等[23]。然而，根据受试者的不同特点及手术人员的经验，这些事件的发生率也有所不同，如咳嗽和呕吐多发生在相对较成熟的患儿中，而呼吸暂停则在胎龄较小的患儿中更为常见。同时国外有研究表明，LISA/MIST技术可能会增加NEC或自发性肠穿孔的风险，但需要进一步的随机对照试验来验证[25,26]。
不可否认，INSURE方法在减少机械通气需要方面是有效的，但由于气管插管可能会损伤呼吸道及尚未发育成熟的肺组织，同时这种方法在相对不成熟、胎龄和出生体重极低的患儿中有很高的失败率，因此，迫切需要一种新的策略将无创呼吸支持模式与表面活性剂应用相结合[21,29,30]。2015年新生儿复苏指南也推荐，对于有自主呼吸的NRDS患儿，应考虑应用无创通气技术NCPAP，而非常规插管机械通气[31]。
微创性PS治疗技术是一种创新的PS应用方法，临床上微创性PS治疗技术多采用LISA/MIST方式进行。多项研究表明，LISA/MIST技术不仅疗效与INSURE技术相同，还可在一定程度上改善NRDS患儿预后，且没有长期不良影响，反而有更好的神经发育结果[32,33]。《2016欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南》也提出，对于有自主呼吸的患儿，LISA/MIST方法可以取代INSURE技术。由于NRDS是BPD发生的重要危险因素之一，因此多项研究对比了INSURE、LISA及MIST技术对BPD发病率的影响，结果表明与INSURE技术相比，LISA/MIST技术均可降低患儿BPD的发生率。
综上所述，LISA/MIST技术是治疗NRDS的一种安全有效且操作简便的给药方法，对于临床评估暂不需要进行气管插管机械通气的NRDS患儿，均可采用LISA/MIST技术。但国内外有关该技术细节的报道较少，大样本多中心的研究更是寥若晨星，故其疗效及安全性仍需设计严谨、目标明确的随机对照试验进一步验证。
所有作者均声明不存在利益冲突
