暴发性心肌炎以急性血流动力学障碍为主要特征，病程发展迅速，病死率高。本文就目前儿童暴发性心肌炎的诊断标准、诊断技术进展及当前免疫、抗病毒及机械循环辅助治疗技术的开展进行综述。
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儿童暴发性心肌炎是最为严重的心肌炎类型，起病急骤，病程发展极其迅速，如果不能及时识别，早期病死率极高。国外流行病学资料显示，暴发性心肌炎占儿童急性心肌炎的38%，病死率高达48%，且多有不同程度的后遗症，严重影响患儿生活质量[1]。许多学者致力于暴发性心肌炎的早期诊断和治疗的研究，在提高存活率和改善预后方面取得了一些进展，本文就暴发性心肌炎的早期诊疗进行综述。
2017年Ammirati等[2]建议暴发性心肌炎的诊断标准为：(1)急性疾病(症状出现后<2～4周)；(2)心源性血流动力学不稳定；(3)需要血流动力学或循环辅助支持；(4)活动性心肌炎的多个病灶，无论组织学检查是何种炎性浸润类型(即巨细胞、肉芽肿、淋巴细胞或嗜酸性粒细胞)。Veronese等[3]强调暴发性心肌炎是急性心肌炎的一种特殊临床情况，其主要特征是急剧、快速进展的临床过程。中华医学会儿科学分会心血管学组提出儿童心肌炎诊断建议(2018年版)[4]，主要临床诊断包括：(1)心力衰竭、心脑综合征或心源性休克。(2)心脏扩大。(3)血清心肌肌钙蛋白T或I或血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，伴动态变化。(4)显著心电图改变(心电图或24 h动态心电图)。(5)心脏磁共振成像呈典型心肌炎症表现。可见，暴发性心肌炎的早期诊断需全面分析，以尽可能避免漏诊误诊。
暴发性心肌炎的早期症状多不典型，常以神经系统(抽搐、晕厥等)或消化系统(呕吐、腹痛)症状就诊，小婴儿可有拒乳、发绀、四肢凉等[4]。Aoyama等[5]指出，29%的患儿以低血压休克为主要征象，39%以呼吸困难为首发表现。王颖等[6]研究发现，71例暴发性心肌炎患儿42.25%早期出现呼吸道症状，表现为发热、咳嗽、流涕；33.80%出现消化道症状，表现为腹痛、恶心、呕吐。暴发性心肌炎表现多样，临床上早期迅速判断有一定难度。
不同地区暴发性心肌炎呈不同病原学特点。在亚洲，肠道病毒仍是主要感染源[7]；而欧美地区以人类疱疹病毒6型(HHV-6)和细小病毒(B19HPV-B19)感染率增加，肠道病毒比率下降为特点[8]。可结合临床进行外周血病毒抗体检测，但不具有特异性[4]：(1)从血液、咽拭子、粪便可分离出病毒，恢复期血清同型抗体滴度变化达4倍以上；(2)疾病早期特异性血清IgM抗体呈阳性；(3)PCR技术可检测到病毒DNA。
肌钙蛋白I、T及心肌同工酶是临床上常见的心肌损伤生物学标记物，其定量测定对于诊断暴发性心肌炎有重要价值。超敏肌钙蛋白(hs-TnT)>50 pg/ml高度提示急性心肌炎[9]。Sachdeva等[10]报道58例病例分析显示，肌钙蛋白I>1 μg/L是导致预后不良的高危因素。近年研究指出，N端脑钠肽前体、脑钠肽可反映心脏功能受损，脑钠肽前体半衰期为60～120 min，有利于疾病早期识别[11]。更早期心肌细胞炎症损伤时的生物学标志物表达是目前研究的趋势[12]：(1)脂肪酸结合蛋白，具有高度心脏特异性，是心脏中富含的一种新型小胞质蛋白之一。(2)CXC趋化因子配体12，可在炎性及凋亡的心肌细胞上高度表达。(3)miRNA，在维持细胞稳定及炎性介质表达中起重要作用，参与转录后的基因表达调控。
Ichikawa等[13]指出，暴发性心肌炎患者心电图的改变早于酶学，可作为早期筛查的工具，但是敏感度高而特异度低。心肌炎通常表现为房室传导阻滞及ST-T改变，酷似急性心肌梗死样心电图表现，提示病情严重[14]。暴发性心肌炎患儿出现QRS时限与QTC间期延长≥120 ms等是心源性猝死、需进行心脏移植的独立危险因素[15]。崔云等[16]报道，37例暴发性心肌炎患儿心电图均有ST改变表现；6例患儿恶性快速型心律失常与Ⅲ度房室传导阻滞交替，其中4例室颤，2例心脏骤停；19例快速型心律失常，其中室性心律失常12例；22例房室传导阻滞，其中10例为Ⅲ度。
超声心动图主要阳性表现有室壁增厚、心腔扩大、室壁运动幅度及射血分数减低、心包积液、血栓形成、瓣膜反流等。室壁运动幅度及射血分数减低直接反映暴发性心肌炎的病情严重程度，是评估患儿预后的重要指标[17]。薛丽等[18]发现，存活组与死亡组患儿的最低射血分数差异有统计学意义，室壁运动为弥漫性，严重者呈蠕动样减低，射血分数低至20%。Felker等[19]指出，暴发性心肌炎室间隔增厚而左心室舒张末期内径基本不变，急性心肌炎患者则相反，有助于与急性心肌炎的区别。
心脏磁共振比超声心动图检测更敏感，已成为诊断心肌炎的最佳无创手段。美国心脏病学会提出了3条诊断标准[20]：(1)针剂增强显示心肌呈延迟强化信号；(2)T1加权像全心心肌早期增强显影；(3)T2加权像局部或全心心肌信号强度增高，提示心肌水肿。符合上述2条或以上者可诊断心肌炎。发病7 d后磁共振检出率更高。Grun等[21]指出，针剂的延迟增强提示预后较差，与左心收缩功能下降、左室增大有关。由于暴发性心肌炎病灶范围更广、病变程度更重，磁共振在暴发性心肌炎诊断中的敏感性明显高于病毒性心肌炎，但在暴发性心肌炎患儿急性期，由于搬动、麻醉、操作等因素患儿不易接受，很难完成该检查。
心内膜活检是诊断心肌炎的金标准。根据达拉斯(Dallas)标准[22]，其主要病理表现为心肌细胞损伤或坏死及心肌间大量炎性细胞浸润。如果不存在淋巴细胞浸润和肌细胞溶解，则活检被认为是阴性的。美国心脏协会/美国心脏病学会/欧洲心脏病学会(AHA/ACC/ESC)的心内膜心肌活检临床指南[23]提出，可以通过心内膜活检对巨细胞性心肌炎、淋巴细胞性心肌炎和嗜酸细胞性心肌炎等进行区分，因此伴随严重的室性心律失常，或进行性传导阻滞的暴发性心肌炎患者应进行心肌活检。将免疫抑制疗法应用于巨细胞性心肌炎和嗜酸细胞性心肌炎是行之有效的，同时对于预后评估也十分有价值。但是也有研究指出，由于急性期病情危重，且由于活检部位的影响，病理诊断的指导意义有限，急性期并不推荐。但心肌活检仍是目前确诊的依据，所以在病情允许时进行活检有助于病原的发现和发病机制的研究[24]。较小的患儿在操作过程存在心律失常和心脏组织穿孔的风险。来自意大利5个儿科心脏中心的回顾性研究显示，在41例儿童中进行心内膜活检，63%可明确病因诊断，但心内膜活检相关并发症的总发生率为15.5%(婴儿为31.2%，1岁以上儿童为6.8%)，由于心内膜活检的并发症不可忽略，应权衡利弊[25]。
研究表明暴发性心肌炎有3个阶段[26]：第1阶段，病毒感染直接损害心肌细胞，心肌细胞溶解坏死。第2阶段，免疫介导引起心肌损害，坏死的心肌细胞可释放自身抗原，从而进一步激活体内免疫反应。患儿可无明显表现，呈自限性。但在重度感染损伤情况下，免疫失衡，使神经体液紊乱和心肌重塑进一步加剧，严重影响心肌功能。第3阶段，部分患儿将进一步进展为心力衰竭，逐渐发生心肌扩张、纤维化。因此，临床上通常根据不同阶段进行相应治疗。
免疫抑制药物主要包括皮质类固醇、环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等，可抑制心肌免疫损害，但是全身免疫应答也受到抑制，可降低机体免疫力，加重感染和心肌损伤，故对免疫抑制剂时机和剂量的把握至关重要。对于暴发性心肌炎合并致死性心律失常、心源性休克，早期、足量使用糖皮质激素可抑制免疫反应，减轻心肌损害[27]。但对于糖皮质激素的使用仍有争议。Meta分析显示，皮质类固醇组和非皮质类固醇组病死率差异无统计学意义(RR 0.93；95%CI 0.70～1.24)[28]。有研究发现，应用皮质类固醇组的心肌酶、左心室射血分数有改善，但由于样本量小，混杂因素多，可靠性不确切。Pollack等[29]将研究对象分为泼尼松龙、泼尼松龙和硫唑嘌呤、泼尼松龙和环孢素A 3个治疗组，除泼尼松龙外，接受第二种药物免疫抑制治疗的患者显示出明显的血流动力学参数及炎症的组织学改善。这与激素和其他免疫抑制因子协同作用有关，而皮质类固醇的作用很难单独做出评估。
静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，可与抗原结合，清除病毒，同时可调节阻断心肌炎性反应。IVIG常用剂量为2 g/kg，依据患儿心功能情况2～5 d内输入[27]。一篇系统分析显示，如果有证据证明正在进行的活动性感染可能导致持续的心脏功能障碍，那么IVIG可能会有所帮助[30]。一些儿童病例报告大剂量IVIG后心室功能和临床症状得到改善，但样本较少[31]。总体而言，尽管一些研究观察了治疗后心脏状态改善的趋势，但在心肌炎患儿中没有使用IVIG的随机对照试验，样本量小，数据缺乏，很难转化为心肌炎患儿的有效常规治疗方法。IVIG与皮质类固醇一样，目前仍有争议。Isogai等[32]的回顾性队列研究发现，IVIG的应用并不能改善暴发性心肌炎患者的住院病死率。鉴于许多心肌炎患者有自发改善，很难明确治疗后观察到的改善是否归因于治疗与疾病的自然病程，需要进一步研究来确定其效果，故应视病情决定是否应用IVIG治疗儿童暴发性心肌炎[33]。欧洲心脏病学会提出，心力衰竭常规治疗无效的难治性心肌炎可选择IVIG[24]。
有研究指出，病毒侵犯、直接损伤心肌及病毒复制常发生在疾病早期，故应尽早进行抗病毒治疗[34]。也有观点认为，大部分患儿发病时间为病毒感染的1周后，此时病毒基本停止复制，所以持续抗病毒治疗难以取得满意效果。并且抗病毒治疗本身存在一定不良反应，即使治愈儿童也面临后期康复问题。因此，现阶段临床上对于治疗儿童暴发性心肌炎的抗病毒治疗存在争议，但是已经确认的是，持续性病毒检测阳性患儿的临床治疗中，可进行抗病毒治疗，但是应保证药物选择具有针对性。奥司他韦、帕拉米韦等药物是神经氨酸酶抑制剂，对流感病毒所致的心肌炎有作用。对于腺病毒和肠道病毒感染患者，干扰素治疗效果较佳[35]。普可那利可以抑制流感病毒脱壳，对肠道病毒有效，已用于Ⅲ期临床研究[36]。
儿童暴发性心肌炎发病后，患儿至少需要休息6个月，且6个月后需要再次对患儿病情进行详细评估，包括Holter、心脏彩超、心脏磁共振成像等，多种诊断技术均显示正常，且患儿无心律失常发作时，可以逐渐恢复正常生活[37]。研究表明血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂等可减少纤维化，逆转心室重构[23]，对心力衰竭患者有益，可依据患者心功能用药。其他治疗方法如抗胸腺球蛋白治疗、疫苗接种、IL-1阻滞剂、诱导特异性自身抗原的免疫耐受等均对暴发性心肌炎有一定帮助，特别是IL-1阻滞剂，可有效抑制心肌炎性反应，减轻心肌收缩功能损害[37]，是目前治疗领域的热点研究。
儿童暴发性心肌炎进展迅速，一旦出现致死性心律失常、心源性休克和严重顽固性充血性心力衰竭，机械循环辅助治疗的实施是恢复心肌及为心脏移植创造条件的唯一治疗方案[38]。目前常用的机械循环辅助治疗包括：体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)、左心室辅助装置(left ventricular assist device，LVAD)、主动脉内球囊反搏术(intra-aortic balloon pump，IABP)等。
ECMO具有创伤小、可同时辅助心肺功能，可在床旁操作等，已成为当前临床上起搏治疗及血管活性药物极量使用无效的危重儿童暴发性心肌炎一线治疗选择。体外生命支持组织报道，截至2015年世界范围内已有227个中心开展儿童ECMO技术，总体救治成功率高达61%[39]。一项纳入172例样本的Meta分析显示，暴发性心肌炎患儿出现心源性休克或心脏骤停可使用ECMO支持，其最大存活率83.3%[40]。同时暴发性心肌炎的发病机制与炎性反应失衡、机体免疫紊乱有关，连续肾脏替代疗法可通过清除乳酸、氧自由基等减缓心肌损伤进程，故当前ECMO联合治疗已成为暴发性心肌炎患儿救治的发展趋势与重要手段[41]。心搏骤停行心肺复苏无效的患儿进行体外心肺复苏术为最后的挽救性救治措施，但在实施心肺复苏同时进行ECMO置管术的难度较大，失败率高，总体出院存活率仅30%左右[41]。
VAD可代替心脏做功，可将血液由静脉或心脏引出并直接泵入动脉。Tatewaki等[42]报道了Bi-VAD用于患儿暴发性心肌炎和左心室血栓的治疗，取得良好效果。Stein等[43] 报道了使用VAD的50例患儿(70%使用LVAD，30%使用Bi-VAD)，30 d存活率为98.0%、180 d存活率为83.0%，说明使用VAD有效可行。VAD最严重的并发症为脑梗死。有文献总结了200例使用VAD的患儿，53.4%心肌炎患儿出现并发症，装置故障是首要原因[44]。同时20%～30%的患者在使用LVAD时并发右心功能衰竭，必须使用Bi-VAD进行有效治疗。国内儿童VAD研究起步较晚，由于儿童不同的生理参数及生理特点，与成人相比，应向多规格、智能化、体积小等方向发展[45]。
IABP是置于降主动脉内的一种气囊装置，广泛用于心源性休克患者的循环支持[46]。但是IABP不能替代心室射血功能，因此ECMO联合IABP可弥补IABP非搏动性灌注的不足[47]。球囊2.5～7.0 ml大小可用于婴儿和儿童，较大儿童可行股动脉穿刺进入，球囊远端到达左锁骨下动脉的起始处，而婴儿和新生儿的外周血管细小，需外科手术安置。儿童心率偏快、主动脉弹性大，故置入难度较大。IABP成功运用的关键在于球囊放置的准确性和把握好对球囊进行充、放气的时机，目前IABP在心肌炎患儿中尚未有大规模研究。
使用一种机械循环辅助治疗装置而效果不佳时，可适时选择2种装置联用，保证重要脏器血液灌注，改善患儿预后。未来儿童机械循环辅助治疗的应用研究，多中心的临床随机对照研究、随访和装置的改进是趋势。
综上所述，暴发性心肌炎起病急，病程发展迅速，病死率高，但如果及时治疗，仍有可能取得较好的预后。早期识别、及时诊断对于采取及时有效的治疗至关重要，有利于及早稳定血流动力学、防治致死性心律失常，以降低病死率。但是心肌损伤后如何进一步改善预后，仍是今后研究的难点和趋势。
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