维生素D是人体必需的一种脂溶性维生素，维生素D缺乏不仅与婴幼儿营养性佝偻病相关，还能影响到神经、呼吸、免疫、心血管、内分泌、皮肤、肾脏等多个系统的功能。该文通过对影响婴幼儿维生素D水平的因素，包括出生季节、日照时间、饮食习惯、喂养方式以及孕期补充维生素D剂量等作一综述，其中高原地区婴幼儿维生素D缺乏的情况比较特殊，以期为维生素D缺乏的预防及治疗提供参考。
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维生素D作为人体内一种重要的脂溶性维生素，被看作是一种作用于钙、磷代谢的激素前体[1]。在维生素D的5种化合物中，与代谢相关的维生素D主要有维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)[2]。其中，维生素D2可通过紫外线照射植物中的麦角固醇产生，但在自然界中存量较少，而维生素D3主要由人体表皮和真皮内含有的7-脱氢胆固醇经紫外线(波长280～315 nm)照射生成，属于人体自身内源性合成产物。如果能充分接受阳光照射，人体自身合成的维生素D3就基本能够满足生理需要，因此维生素D也被称为"太阳维生素"[3,4,5,6]。
体内的维生素D在肝脏经P450酶类(如CYP2R1和CYP27A1)第一次羟化形成25-(OH)D3(骨化二醇)，在肾脏经P450酶类如CYP27B1第二次羟化形成1，25-(OH)D3(骨化三醇)。1，25-(OH)D3是体内维生素D的活性形式，活性维生素D通过与维生素D核受体或膜受体结合而发挥作用。研究发现，维生素D受体占据人体2 776个基因位点，并对229个基因有调控功能，可调节多个系统的生理功能，其缺乏可引起全身多个系统的疾病[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]。研究表明，维生素D缺乏在全世界范围内是常见的，而且在亚洲国家维生素D缺乏症更为普遍[24,25,26,27,28]。由于中国高原地区特殊的地理环境：海拔高，气压及气温低，空气稀薄，四季日照时间短，紫外线强度大，服装特点，饮食习惯等因素[26,29]，导致儿童及成人缺乏维生素D的情况更为常见。因此，对高原地区婴幼儿维生素D水平影响因素进行研究，及早发现维生素D缺乏，并及时补充维生素D具有重要指导意义。
维生素D需要经过转化为一系列代谢物，才能对人体发挥生理作用。而这些代谢物中有的具有生物活性，有的则不具备活性，仅体现为排泄形式。具有生物活性的几种代谢物在人体中分别承担着不同的功能，其中最重要的是25-羟胆钙化醇[25-(OH)D3]和1，25-二羟胆钙化醇[1，25-(OH)2D3]。在胆汁的协助下，食物中所含的维生素D3于小肠内(主要为回肠)形成乳糜微粒而被吸收，内源性及外源性维生素D3一起经由维生素D结合蛋白转运至肝脏，经肝脏及肾脏进行两次羟化反应，生成活性较高的1，25-(OH)2D3(骨化三醇)，通过与维生素D核受体或膜受体结合发挥作用[7]。
维生素D受体能够调节多个人体系统的生理功能。首先，其经典调控作用是维生素D提高血浆中钙、磷水平到超饱和程度[血液中钙磷含量(mg/dl)的乘积大于40时]，以适应骨骼矿物化，维生素D缺乏会导致人体钙、磷代谢异常，引起骨质发育障碍，进而引发骨质疏松和佝偻病[11,12,13]。研究证实，维生素D除了能够调节人体钙、磷代谢以外，对细胞增长、分化也有着极其重要的作用，会影响到神经[12,13,14]、呼吸[15,16,17,18,19,20,21]、免疫、心血管[19]、内分泌、皮肤、肾脏[20,21,22]等多个系统的功能[23]。
近年研究发现，维生素D可通过维生素D依赖性钙调节蛋白、上调神经生长因子影响中枢及外周神经元的成熟分化[13,24]，程序性死亡及神经变性等疾病；1，25-(OH)2D3(骨化三醇)还可降低肿瘤坏死因子-ɑ含量，促进白细胞介素-10表达，调控中枢神经系统炎症，保护脑组织[25,26]。Rosen等[30]提出维生素D缺乏是神经精神疾病的生物危险因素，可能影响精神分裂症、自闭症等发生。有文献指出维生素D与阿尔兹海默病的发病也有关联[31]。
维生素D可调节免疫系统，对呼吸系统疾病也有影响。25-(OH)D3通过调节抗原呈递细胞的分化、淋巴细胞的增殖和细胞因子的分泌调控免疫系统，且其可促进呼吸道上皮细胞抗菌肽表达β4，增加肺部抗感染能力[30,32,33]。维生素D缺乏会造成机体抗侵袭的能力减弱，因而维生素D缺乏婴幼儿易患肺炎、反复呼吸道感染等呼吸系统疾病[30,32]。另外，维生素D缺乏与过敏反应增加有关[34]，可以用于儿童哮喘、儿童湿疹等过敏性疾病的辅助治疗。
近年来研究发现，维生素D可影响心血管健康，通过影响心肌收缩功能，下调甲状旁腺激素，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，调节血管平滑肌与心肌细胞的增殖和肥大，促进血管内皮细胞舒张，调节凝血及炎症标志物，改善心肌缺血、心肌肥厚、心脏钙化、高血压、动脉硬化等疾病[35,36,37]。
吕轶伦等[38]对慢性肾脏病的回顾性分析，提示维生素D缺乏的患病率随慢性肾脏病分期逐级增加，即维生素D缺乏者慢性肾脏病的患病率增高，且与慢性肾脏病的疾病分期有直接关系。另外维生素D在肾移植、肾小球肾炎、肾癌、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎及糖尿病肾病中也起到重要作用[36]。
另外，维生素D缺乏与某些代谢综合征也有密切关系。实验证明，维生素可影响低密度脂蛋白和甘油三酯水平，维生素D缺乏可增加胰岛素抵抗，降低胰岛素敏感性，钙吸收减少负反馈刺激1，25-(OH)2D3释放增多，可促进脂肪合成，抑制脂肪分解，最终参与肥胖症、儿童糖尿病等疾病[4]的发生。
维生素D的理想水平尚存在争议。2010年中华医学会儿科学分会儿童保健学组制定的《儿童微量营养素缺乏防治建议》指出，成人1，25-(OH)2D3<20 ng/ml(50 mmol/L)为维生素D缺乏，20～30 ng/ml(50～75 mmol/L)为维生素D不足，40～60 ng/ml(100～150 mmol/L)为临床合适水平[39]；建议儿童维生素D缺乏水平为≤15 ng/ml(37.5 mmol/L)，维生素D充足水平为>20 ng/ml(50 mmol/L)，维生素D过量水平为>100 ng/ml(250 mmol/L)，维生素D中毒水平为>150 ng/ml(375 mmol/L)[40]。2016年来自11个世界科学组织的33位儿科、儿童内分泌、营养、流行病学、公共卫生和卫生经济学专家共同参与制定的《全球营养性佝偻病防治共识》中根据血清1，25-(OH)2D3 水平界定维生素D状况：缺乏为<12 ng/ml(30 mmol/L)，不足为12～20 ng/ml(30～50 mmol/L)，充足为>20 ng/ml(50 mmol/L)，维生素D中毒水平为>100 ng/ml(250 mmol/L)[41]。
资料显示，全球人群普遍存在维生素D缺乏或不足现象，甚至在阳光充裕的新西兰和澳大利亚，婴幼儿、孕妇以及老年人是维生素D缺乏或不足的高发人群[3]。研究维生素D水平的影响因素及进一步指出预防维生素D缺乏的方法显得极其重要。
维生素D3主要由人体表皮和真皮内含有的7-脱氢胆固醇经紫外线(波长280～315 nm)照射生成，属于人体自身内源性合成产物。如果能充分接受阳光照射，人体自身合成的维生素D3就基本上能够满足生理需要，日照时间及强度是影响维生素D合成的主要因素。有研究报道，在气候良好、阳光充足的夏季，早上10点至下午15点期间，肤色较浅的健康成人只穿着游泳短裤，或者暴露双手、双腿晒太阳，每周两次，每次5～30 min，其体内所合成的维生素D3含量相当于摄入10 000～20 000 IU的维生素D3(1IU＝0.025 μg维生素D)，而深色皮肤如果要达到合成相同剂量的维生素D3，则需要5～10倍日照时间[42]，但应注意避免过度的日晒对皮肤和眼睛造成伤害。纬度也是影响人体生成维生素D的重要因素之一。对于高纬度地区的居民而言，由于早上和晚上太阳光斜射地球表面，大部分紫外线经过臭氧层会被吸收，早上10点前以及下午15点以后，通过人体皮肤合成维生素D几乎不可能[43]。近年来，空气污染造成大气中硫氧化物以及氮氧化物含量超标，这些物质不仅会影响太阳光中的紫外线到达地球表面，同时也会影响人们的户外活动时间，进而导致人体皮肤合成维生素D减少[42,44]。合成维生素D需要的紫外线暴露量除取决于户外活动时间外，还取决于很多因素，包括肤色深浅、体重、纬度、季节、云层数量、空气污染程度、皮肤暴露面积、衣着以及应用防晒霜等[45]。虽鼓励婴幼儿增加户外活动时间，增加紫外线暴露量，但婴幼儿皮肤屏障薄弱，应当做好防护，避免眼睛及皮肤晒伤。
维生素D缺乏不仅在日照较少的国家普遍多见，比如美国、英国等部分地区，也还常见于日照较强的国家，比如非洲地区、阿拉伯和澳大利亚。曾有随访结果显示，非洲和非洲-加勒比海地区的人种中，黑人婴儿较白人婴幼儿和其他有色人种的维生素D缺乏明显增高[46]，这可能是由于黑色素可以吸收紫外线，降低了皮肤合成维生素D的速率，但不除外其他因素引起黑种人维生素D缺乏率偏高，仍需进一步研究。
高原地区海拔高、天气寒冷，日照虽然强而且时间长，但是居民为了御寒保暖及躲避强烈阳光照射而久留在室内，导致户外活动较少；加之，中国青藏高原地区的居民长期身着藏袍，即使在炎热的夏天，身体大部分也被衣服包裹，且藏族同胞皮肤呈深色，具有较高抵挡紫外线的能力，可能导致皮肤合成维生素D3较少[43,46]。
在日常饮食中，维生素D只有10%能够从膳食中获取，90%需要由人体接受太阳光中的紫外线照射之后通过皮肤合成[47]。在膳食图谱中，大多数蔬菜、谷类以及水果不含或者含有维生素D量极少，那么动物性维生素D来源就显得非常重要。富含维生素D的食物来源主要包括蛋黄、动物内脏以及深海富含脂肪的鱼类(例如鱼卵、鲭鱼、鲑鱼、三文鱼和沙丁鱼等)。有报道表明，每周食用深海鱼的次数在3～4次以上的日本女性，可以摄取到充足的维生素D[48]。
高原地区的居民，日常饮食中缺少深海鱼，主要是以传统的食物，比如青稞、小麦、酥油和牛羊肉等为主，这些食物本身维生素D含量就很低，进而也影响了人体的维生素D水平[49]。因此，可以通过调整单一的饮食结构，多吃富含维生素D的食物来获得外源性维生素D。
总之，维生素D缺乏的情况高原地区较平原地区更为常见，可能是由于高原气候寒冷、着装厚、肤色深、户外活动时间少，传统的低维生素D饮食以及很少有外源性维生素D补充等多种因素共同作用造成的。
近年来，作为维生素D缺乏高危人群的孕母及婴幼儿备受社会的广泛关注[47]。在孕母妊娠期间，尤其在孕晚期时，1，25-(OH)D3能够经由胎盘转运至胎儿，使得脐血1，25-(OH)D3的浓度接近或者较孕母低20%左右，这是新生儿维生素D储备的主要来源。因此，婴幼儿维生素D缺乏的原因可能不仅是在婴幼儿时期产生或获得的外源性维生素D不足，也可能是由于胎儿时期通过母体获得的维生素D储备不足所造成的[50,51,52,53]。
处于妊娠时期的孕母，在这个特殊阶段的激素水平和代谢状况较平常都有很大变化，所需营养增加明显。有研究分析，为满足胎儿骨骼的正常生长和额外钙的需求，孕期维生素D的需求量将增加4～5倍[54]。如果此时没有足够的维生素D补充，可能会造成孕母和胎儿维生素D缺乏急剧地增加。
研究表明，孕母每次通过口服100 IU的维生素D，血清中1，25-(OH)D3的浓度约增加1 ng/ml，肥胖患者的需求剂量为2～3倍[55]。需要说明的是，维生素D能够在空腹时口服，也能够在进餐时服用，不必刻意地与脂肪餐一起。由于维生素D为脂溶性维生素，能够储存于脂肪中，Holick等[56]发现无论是婴幼儿还是成年人，维生素D以每日一次小剂量(0～1岁婴幼儿400 IU/d，1岁以上婴幼儿及成年人600 IU/d)或者每年3次大剂量(0～6个月1 000 IU/d，6个月～1岁1 500 IU/d，1～3岁2 500 IU/d，4～8岁3 000 IU/d，8岁以上4 000 IU/d)即可维持血清中1，25-(OH)D3的浓度在正常范围内。我国佝偻病防治科研协作组在2015年发布的《维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病防治建议》中指出，孕母可以在妊娠之后3个月补充800～1 000 IU/d的维生素D，如果有条件，孕母应监测血清中1，25-(OH)D3的浓度[57]。
2007年加拿大儿科学会认为，孕妇以及哺乳期的妇女应该补充维生素D，而且需求量远大于目前的膳食推荐量200～400 IU/d，这一建议被更多的专家、学者接受[58,59]。2011年美国内分泌学会和美国医学科学院建议，孕期维生素D的补充剂量上限为4 000 IU/d[56,60]。Hollis[61]认为对于任何种族的人群，孕期补充维生素D最有效的剂量上限为4 000 IU/d，这能够使得孕母和婴幼儿安全地达到充足的维生素D水平。而我国北京协和医院妇产科建议孕母从受孕开始，每日补充含维生素D 500 IU的多种维生素1片，孕16周后再添加含维生素D 125 IU的钙D复合片每日1片，维生素D共625 IU/d[47]，这个建议与美国内分泌学会临床实践指南和美国医学科学院的推荐剂量相符合。
由于紫外线照射对维生素D影响显著，不同季节日照时间及强度不同，故不同季节出生的新生儿，血清中1，25(OH)D3浓度存在着显著差异。有研究发现，春季浓度最低，秋季浓度相对较高[62]。考虑到相较于春冬季节，夏秋季节阳光充足，人们户外活动时间多，这些因素使得皮肤内源性合成维生素D增加明显，季节对维生素D水平的影响与日照时间长短及日照强度一致。因此，在不同季节，根据户外活动时间不同，维生素D的补充剂量应适当调整；特别是春季和冬季，应适当增加对孕母维生素D的补充剂量，以确保孕母和婴幼儿的维生素D维持于正常水平。
由于婴幼儿正处于生长发育的关键阶段，预防补充维生素D、及早发现维生素D缺乏并及时治疗显得尤为重要。有研究表明400 IU/d的维生素D可以维持纯母乳喂养儿血清1，25-(OH)D3浓度>50 nmol/L(20 ng/ml)。美国儿科学会2008年发布的《婴幼儿及少年儿童维生素D缺乏和佝偻病的预防指南》[63]推荐足月儿出生2周之后，即应该开始补充维生素D，剂量为400 U/d，补充至儿童及青少年阶段；早产儿、双胎儿、低出生体重儿出生1周之后，即应开始补充维生素D，剂量为800～1 000 U/d，3个月后改为400 U/d，直至儿童及青少年阶段。维生素D缺乏性佝偻病防治科研协作组建议婴幼儿维生素D补充至2周岁[64]。近年来多地区研究发现2周岁后婴幼儿维生素D缺乏率仍较高，甚至高于2岁以下[65]，提醒我们婴幼儿维生素D的补充不是一成不变的，应根据不同地区、季节、饮食等情况，对补充剂量做适当的调整，比如夏季日照充足，外源性维生素D补充可相应减量[64]。
文献报道，母乳中维生素D含量为0～2.5 μg /L，平均每升为0.55 μg，而牛乳中维生素D的含量则为0.08～1.00 μg/L，平均每升为0.35 μg[66]。作为婴幼儿最佳食物的母乳所含维生素D量很少，远不能达到每天的最小生理需要量400 IU(1 IU＝0.025 μg)[67]，这也是纯母乳喂养的婴幼儿维生素D缺乏率明显高于配方奶粉喂养和混合喂养的婴幼儿的原因。
配方奶粉中维生素D的含量是母乳的2～4倍。在奶量相同的情况下，通过配方奶粉喂养的婴幼儿每日所摄入的维生素D更多[47]。然而，在我国除了配方奶粉外，极少有强化维生素D的食物，对婴幼儿补充维生素D显得颇为重要。因此，医护人员和全社会在提倡采用母乳喂养的方式时，也应鼓励通过户外活动和合理地补充维生素D制剂，以此获得充足的维生素D。
婴幼儿维生素D水平与孕母受教育程度相关，原因可能在于受教育程度较低的孕母缺乏对维生素D重要性或者是孕期补充维生素D的必要性的认识[42,48]。因此，医院和全社会应该对高中及以下受教育程度较低的育龄期妇女，采用合适的交流方式，加强孕期预防维生素D缺乏的宣传和指导，提供合理可行的建议。
综上所述，目前维生素D缺乏已成为全球迫切需要解决的难题之一，维生素D对于人体生理功能具有重要作用。相较于平原地区，高原地区因其特殊的地理环境、传统的低维生素D饮食以及很少有外源性维生素D补充等多种影响因素，婴幼儿维生素D缺乏可能较为普遍，目前此类研究很少，需要进一步研究。因维生素D缺乏通过治疗可以纠正，应根据影响因素来制定合理的维生素D补充方案，并且医院应该在孕妇产前进行维生素D的检测，加大对孕前及孕期补充维生素D的宣传力度，以期能够尽早预防、发现和治疗维生素D缺乏可能引起的疾病。
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