支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是一种继发于早产儿机械通气、氧疗的最常见并发症，具有独特的临床和组织学特征，也被称为新生儿慢性肺病^[1]。"经典型BPD"由Northway等^[2]在1967年首次报道并命名，但随着产前糖皮质激素、生后外源性肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)及无创机械通气等新型通气策略的早期应用，现在多以肺泡毛细血管发育停滞、肺泡简化、间质纤维化等为主要特点的"新型BPD"多见^[3]。而且，BPD患儿出院后因呼吸系统疾病的再住院率高，其造成呼吸系统远期不良结局已被公认，严重者可发生第1秒用力呼气量与用力肺活量比值降低^[4]，是儿童、学龄期儿童哮喘的高危因素之一^[5]。BPD患儿多数为小胎龄、低体重儿，除肺脏外，其他各器官系统发育也不成熟，住院期间易合并早产儿脑损伤、早产儿代谢性骨病、早产儿视网膜病以及胃肠外营养相关性胆汁淤积等肺外疾病，影响患儿的存活率和生存质量^[6]。

早产儿脑损伤(brain injury in premature infants，BIPI)是指由于围生期各种病理因素导致的合并有神经元或轴突损伤的不同程度的脑缺血或(和)出血性损害，主要与早产儿脑组织本身发育不成熟、宫内和新生儿早期的炎症反应、孕母围生期的各种合并症等因素相关^[7,8]。而近几年的研究发现，除上述因素外，BPD患儿较非BPD患儿更容易出现神经系统发育的不良结局^[9]。亦有研究表明BPD可延缓早产儿脑发育成熟，是早产儿脑损伤的独立危险因素^[10]。

BPD与BIPI均与围生期多种病理因素的共同作用相关，这可能是BPD患儿易合并BIPI的相关因素之一。早产、低出生体重、宫内及产后感染、贫血、机械通气等是BPD的高危因素^[11]。而同样有研究表明，经阴道分娩、孕母感染及脓毒症、机械通气等因素也是BIPI的危险因素^[7]。感染会诱导白细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞产生大量的炎症介质和氧自由基，不仅会造成早产儿肺损伤导致BPD的发生，也会对未成熟的脑造成损伤导致BIPI。另外，BPD的发生是动态发展的过程，呼吸支持所造成的气压伤、容量伤以及氧中毒所产生的活性氧自由基是影响BPD发生发展的重要诱因，而此过程所产生的氧自由基及其引起的血流动力学改变同样会造成早产儿脑损伤。

早产儿脑损伤是复杂的脑的破坏性损伤与二次成熟和营养障碍共同作用的结局，局部缺血缺氧及炎症是其主要的发病机制^[12]。BPD可能会通过其引起的低氧血症、高碳酸血症影响脑血流的波动诱发脑损伤。一方面，BPD的慢性缺氧和能量消耗增加导致肺实质的慢性炎症和纤维化，引起肺顺应性降低、气道阻力和呼吸功增加以及V/Q比例失调，造成低氧血症和高碳酸血症。其中，高碳酸血症可能会通过前列腺素的调节机制增加脑血流量，造成早产儿的脑血流自主调节功能受损而发生脑损伤^[13]。因此，允许性高碳酸血症即是减少机械通气时间和预防BPD的一项重要手段，同时也是造成BIPI的因素之一。另一方面，虽然目前缺乏低氧血症是诱发脑损伤的证据，但已有证据表明缺氧、高碳酸血症和代谢性酸中毒的联合作用可降低早产儿全身血压及血液成分的可用性，并限制脑代谢废物的清除导致脑损伤^[14]，这亦是BPD易合并BIPI的可能机制之一。BPD患儿在机械通气时还可引起低碳酸血症及CO₂的波动而诱发脑血管收缩，造成脑缺血缺氧及再灌注损伤，增加脑细胞的无氧代谢而诱发脑损伤。另外，BPD患儿可因肺血管床减少、肺血管重建而导致不同程度的肺动脉高压，造成脑细胞凋亡，诱发脑损伤。因有动物实验研究表明，肺动脉高压可通过内质网过度应激介导新生大鼠脑神经元内线粒体及髓鞘发生功能异常，造成脑细胞凋亡和脑损伤^[15]。最后，糖皮质激素虽可抑制炎症反应、减轻肺水肿、促进肺抗氧化物酶及PS的生成、利于迅速撤离呼吸机而应用于BPD的治疗，但有引起神经系统发育迟缓和脑瘫等可能^[16]。

总之，早产儿的脑发育未成熟，在其发育成熟的过程中代谢需求增加、氧耗高，所以缺血缺氧及血氧波动均可对其造成严重的损伤。BPD可诱发血流动力学的不稳定、酸碱平衡失衡、缺血缺氧及血氧波动最终导致脑损伤。此外，BPD患儿易并发反复肺部感染，通过多种环节的免疫性炎症反应，对早产儿脑白质造成损伤。

早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)是一组多因素综合作用、与用氧相关的发生于早产儿、低体重儿的视网膜血管异常增生性眼病，是全球范围内儿童失明的重要原因之一^[17]。ROP可导致弱视、斜视、青光眼、白内障甚至失明等严重并发症，影响早产儿的生存质量^[18]。近年来，早产儿的救治成功率和存活率不断提高，ROP的发病率也不断上升^[17]。现有的筛查指南和多数研究均认为早产、低出生体重、氧疗及输血是ROP的危险因素，其中用氧是ROP的独立危险因素^[19]。

BPD因氧需增加可造成高氧环境暴露、氧暴露时间延长及其在救治过程中的血氧饱和度波动而诱发ROP的发生。早产儿的视网膜血管在生后很长时间内都处于发育成熟过程中，在此期间，不成熟的视网膜血管由于代谢活跃对能量的需求极高，易受到各种因素的作用而出现视网膜血管的阻塞及发育停止，而用氧是其中的重要因素^[18]。首先，高氧可诱发视网膜血管的反射性收缩，造成视网膜血管末端的缺血缺氧而发生损伤。随后继发新生血管进行代偿性修复，并伴有纤维组织增殖，最终导致ROP。高氧暴露会在体内产生大量的氧自由基、过氧化氢等炎症介质^[20]，既会诱发或加重BPD，也会增加视网膜细胞对氧化应激的易感性，造成早产儿视网膜的损伤及修复性病变。高氧是BPD与ROP的共同危险因素，这也表明BPD患儿更容易发生ROP。BPD是慢性缺氧性疾病，可引起组织缺氧，导致ROP的发生。因为缺氧本身会诱导血管内皮生长因子的产生，从而刺激视网膜无血管区形成新生血管诱发ROP。BPD患儿易发生呼吸暂停，引发高氧突然撤离，造成视网膜血管相对缺氧，导致视网膜血管缺血及缺血再灌注损伤。血氧饱和度的波动已被发现是严重ROP的独立危险因素^[21]，而BPD患儿在用氧过程中经常发生氧饱和度的波动。另外，糖皮质激素作为治疗BPD的常用药物，目前研究认为其可能是造成ROP的有争议的不利影响^[22]。

总之，BPD与ROP均与用氧相关。BPD既可造成高氧、低氧影响视网膜血管发育造成ROP，亦可引发血氧的波动造成视网膜血管损伤。虽血氧饱和度的稳定对ROP的影响已成为目前研究的热点话题^[23,24]，但尚无研究表明最佳的血氧饱和度范围^[25]。

早产儿代谢性骨病(metabolic bone disease of prematurity，MBD)是由于钙和磷的先天储存不足及生后摄入不足导致骨矿物质含量低于胎儿或婴儿的预期矿化水平的一种骨代谢性疾病^[26]。临床主要表现为骨矿物质含量异常、骨小梁减少、骨皮质变薄和其他骨骼改变，重者可发生佝偻病样改变，甚至发生骨折，严重影响早产儿的生活质量。MBD是多因素疾病，好发于生后6～16周的早产儿，与早产、低出生体重、长期静脉营养和延迟的肠内营养及接触可改变矿物质水平的药物等因素相关^[27,28]。

BPD患儿多为小早产儿，自身钙磷储备少且生后摄入吸收的矿物质少，而BPD还可直接影响钙磷的吸收及维生素D₃的合成、摄入，最终合并MBD。BPD可能通过参与肺发育的某些维生素D反应元件介导MBD的发生。已有研究发现多数含有维生素D反应元件的基因参与肺的发育，可能与儿童呼吸系统疾病相关^[29]。更有研究表明维生素D可促进肺泡Ⅱ型细胞和成纤维细胞增殖、PS合成和肺泡化发育，减少生后呼吸窘迫综合征及BPD的发病率^[30]。我国已有研究表明，早产儿出生时血清25(OH)D水平与BPD发生率呈负相关，提示维生素D₃可能参与肺发育成熟，低维生素D水平可能导致BPD的发生发展^[31]。由此说明，维生素D₃的缺乏是BPD和MBD的共同危险因素。

BPD的赖氧特点导致患儿需长期持续的呼吸支持而对患儿进行制动，患儿活动减少、力学刺激缺乏，加上早产至患儿提前脱离子宫壁对胎儿运动的束缚，减少了机械性刺激对骨骼发育矿化作用的促进作用、减少了钙磷沉积，可能是BPD易合并MBD的因素之一^[32]。BPD患儿生后多因早期呼吸窘迫综合征、晚期肺水肿及纤维化等而应用茶碱类、利尿剂及糖皮质激素等药物，致钙、磷代谢紊乱及骨矿物质的流失，最终导致MBD。此外，BPD可致长期呼吸问题，延长静脉营养时间而间接诱发MBD的发生。因为静脉营养液受相应的矿物质配方缺乏、矿物质的溶解性差、营养素的相互拮抗作用及pH值的影响等限制，通常不能提供足够或有效的矿物质供应，不能满足早产儿骨骼生长所需的矿物质而发生MBD^[33]。同时，MBD患儿的骨质常因矿化不足造成肋骨软化而致胸廓顺应性过高、不稳定，导致呼吸机撤离困难^[34]，使肺脏长期暴露于高氧、容量伤及气压伤的环境中，增加了BPD的发生。

综上所述，BPD与MBD可能存在互为因果的关系，维生素D₃的缺乏是其共同的危险因素。BPD的发生可增加MBD发生的风险，反之亦然。最终，可能会形成恶性循环，最终发生骨折及重度BPD。因此，应积极补充钙磷及维生素D₃及加强机械性刺激，减少MBD的发生。

胃肠外营养相关性胆汁淤积(parenteralnutrition associated cholestasis，PNAC)是指有多种因素共同参与，临床以持续性黄疸、大便颜色变浅，以及实验室检查结合胆红素>34.2 μmol/L(2.0 mg/dl)，伴或不伴肝功能异常，除外其他原因引起的黄疸及肝功能损伤^[35]。目前发病机制未明，可能与早产、低出生体重、肠内营养建立延迟、长期静脉营养、感染、脓毒症及坏死性小肠结肠炎等多种因素相关。

BPD可能通过延长静脉营养及进食时间间接导致胆汁淤积的发生。一方面，静脉营养液的自身成分是造成胆汁淤积的因素之一，这与早产儿的肝酶系统发育不成熟、肝脏对胆盐的摄取、处理能力差有关。静脉营养液中的脂肪乳剂在早产儿体内代谢的过程中会产生过多的脂质过氧化产物，刺激肝细胞分泌过多的胆汁酸造成胆汁淤积。这会诱导肝细胞产生大量的氧化应激产物，不仅会造成肝脏损伤，还会诱发或加重BPD^[36]。静脉营养液中还含有多种肝毒性的氨基酸，会造成肝细胞损伤^[37]，而早产儿对这些毒性氨基酸的转化活性低，可加重胆汁淤积的程度。另一方面，BPD所致的呼吸问题、长期机械通气可能会增加禁食时长，导致早产、低出生体重儿本身功能发育不成熟的胃肠道缺乏营养物质刺激而蠕动慢、消化酶分泌不足、胆汁流动减少，造成胆汁淤积。而且，目前已有研究表明，BPD患儿的PNAC发生率较高，但也同时发现缺氧及机械通气应用时间与PNAC的发生无明显相关性^[38]，由此可见，禁食时间过长是PNAC的独立危险因素^[39]。另外，BPD患儿因能量消耗增加、进食困难常有营养不良，为满足患儿追赶性生长长期应用高热卡、高渗透性的静脉营养也会增加PNAC的发生。因此，BPD可能通过增加早产儿的禁食时间或长期静脉营养的时间而增加了PNAC的发生。BPD所致长期氧暴露所产生大量过氧化产物可能是BPD易合并胆汁淤积的又一可能机制。因为这些产物会诱导中性粒细胞、吞噬细胞释放大量的炎症因子造成炎症因子风暴，对肝脏和肺脏造成损伤，既造成胆汁淤积，又加重BPD^[40]。因此，BPD和PNAC的发生均与氧化应激和炎症反应相关，这是两者具有相关性的可能原因之一。

综上，PNAC的发生主要与长期禁食和长期静脉营养相关。而BPD长期赖氧既可因长期机械通气增加禁食及静脉营养时长，也可由能量需求高而使用高热卡、高渗透性肠外营养液增加PNAC的发生。此外，BPD还可通过氧化应激和炎症因子风暴增加PNAC的发生。

BPD是早产儿的常见晚期并发症，不仅仅与远期呼吸系统疾病相关，而且较非BPD患儿更容易合并早产儿脑损伤、ROP、MBD、PNAC等肺外疾病。因此，在临床工作中，我们需要积极地避免与BPD相关的高危因素，特别是预防感染及缩短呼吸机使用时间，减少BPD的发生及减轻严重程度。另外，早产儿作为一个整体，牵一发而动全身，因此生后需要系统综合的管理及治疗措施，预防及减少BPD及其肺外并发症的发生，从而改善早产儿的预后及其生活质量。