重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是目前抗原、抗体最为明确的自身免疫性疾病之一^[1]。MG的发病机制比较复杂，主要由于破坏了突触后膜正常结构，造成神经肌肉传递障碍。作为一种慢性疾病，MG呈现迁延难愈、反复发作的特点^[2]，临床表现为全身或部分骨骼肌容易疲劳，其特点是晨轻暮重、休息后可减轻、活动后可加重，严重时还会出现饮水呛咳及吞咽障碍等，造成呼吸困难，出现肌无力危象，甚至会对生命带来威胁^[3]。MG的发病与抗体的产生密切相关，多数患者肌无力发病与抗乙酰胆碱受体抗体紧密相关。另外有研究证实，MG也与肌肉特异性酪氨酸激酶抗体、低密度脂蛋白4抗体、连接素抗体、兰尼碱受体抗体、聚蛋白抗体等抗体有关^[4]。本文主要对不同抗体的治疗方案进行综述。

肌肉的烟碱型乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AChR)是MG中最常见的自身抗原，并且集中在突触后膜折叠的尖端。烟碱型AChR是250 kD的五聚体跨膜糖蛋白，由两个α1亚基组成，一个β1亚基，一个δ亚基和一个γ亚基(在胚胎AChR中)或ε-亚基(在成人AChR中)。抗AChR-Ab的一个重要致病机制是通过补体激活，大多数抗体能够在抗原结合后激活补体级联，导致相关膜的形成，从而攻击复合物，致突触后膜的损伤。第二个重要致病机制是通过抗原调节，加速AChR内化和由二价抗体交联AChR介导的破坏，抗原交联导致突触后膜上AChR的丧失。由于增加的自身抗体诱导的AChR降解导致的AChR降解增加，而这种损失没有得到完全补偿，一些抗AChR抗体阻断ACh结合位点，从而阻断AChR信号传导。靶向AChRα亚基的抗AChR-Ab对MG的致病性高于靶向其他AChR亚基的抗体，其表位模式影响疾病严重程度^[5]。

在诱发MG的抗体中，AChR-Ab被认为是主要抗体，可作为研究和诊断MG的指标，MG患者会达到80%～85%的AChR-Ab阳性率，女性多于男性，且与胸腺瘤密切相关，也有研究提示可能与EB病毒感染有关^[6]。早发性AChR-Ab阳性MG患者以眼部症状为主，常在1年内转变为全身型MG，并且伴有胸腺增生。有研究表明该疾病的严重程度与AChR-Ab的滴度无明显相关^[7]。治疗上首选乙酰胆碱酯酶抑制剂，其次胸腺切除联合强的松治疗往往有较好的疗效。近年对于难治性AChR-Ab阳性MG治疗有了新的进展，一项多中心试验表明，依库丽单抗治疗难治性AChR-Ab阳性MG具有有效性及安全性，明显减少了MG危象的发生及住院人数^[8]。另外，AChR-Fc作为MG患者的新型治疗剂，是一种融合蛋白，其由人AChR-α1亚基的细胞外结构域和人IgG1组成。AChR-Fc表现出双重活性，其中和了抗AChR抗体，并显示出对产生自身抗体的B细胞增强的细胞毒性。因此，AChR-Fc是一种新型生物分子，可用于治疗MG患者，并可能克服该疾病^[9]。

作为一种跨膜蛋白，肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specific tyrosine kinase，MuSK)选择性表达于骨骼肌和电鳐电器官，相对分子质量约110 000。作为聚集蛋白的受体之一，MuSK与聚集蛋白的共同作用使乙酰胆碱磷酸化并聚集AChR。MuSK通过结合MuSK的胞外区，能有效减少这种聚集。由于肌细胞动作电位阈值增加，导致MG症状出现^[2]。AchR-Ab阴性的MG患者中MuSK约有20%～50%抗体阳性率，在年轻女性中比较多见^[10]。通过研究我国台湾地区和高加索人群血清学阴性的MG患者的血清MuSK，发现MuSK-Ab的阳性率与地区、种族密切相关^[11]。MuSK-Ab阳性MG患者主要表现为眼肌无力症状亚急性进展为严重的延髓受累，以及面部和舌肌的萎缩，纯眼肌型MG少见，而且眼睑下垂和复视症状虽然比较频繁，但在MuSK-Ab阳性MG中引起的功能损害少于其他MG亚型^[12]。在儿童时期，更广泛的萎缩涉及肢体和椎旁肌有严重的脊柱侧凸，肌肉萎缩在疾病的早期阶段可能很明显，通过类固醇治疗可以得到改善，但在一些患者中转为慢性，导致严重的残疾^[13]。有研究表明，在野生型成年小鼠的不同部位，肌肉的神经肌肉接头MuSK也会有不同的表达水平，由此可以预测MuSK-Ab对不同部位神经肌肉接头也会有不同的影响程度^[14]。

研究发现，MuSK-Ab阳性MG患者很少伴有胸腺瘤，因此胸腺切除在该抗体阳性MG患者中并不能取得良好成效^[15]。MuSK-Ab阳性MG患者病情严重程度与血清MuSK-Ab的滴度密切相关。MuSK-Ab阳性MG患者对胆碱酯酶抑制剂的治疗反应较差，但对血浆置换及免疫抑制剂较敏感^[16]。一项大规模回顾性研究证实，利妥昔单抗在MuSK-Ab阳性MG患者的治疗中有明显的疗效，且更安全、快速^[17]。另一种免疫抑制剂他克莫司在该抗体阳性MG患者中的治疗效果和免疫学效果尚不清楚，但目前研究表明，他克莫司可显著抑制CD4和CD8 T细胞增殖并显著抑制Th1和Th17反应，还可抑制致病性Th17细胞共同产生IL-17和IFN-γ；此外，他克莫司抑制滤泡性T辅助细胞和调节性T辅助细胞亚群，这些发现为他克莫司作为MuSK-Ab阳性MG的潜在替代性免疫抑制疗法提供了初步支持^[18]。另外，动物实验证实，Efgartigimod(一种新生儿Fc受体阻断剂)在MuSK-Ab阳性MG中具有明显的治疗潜力，有待进一步探索^[19]。

低密度脂蛋白4(anti-low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4)是单亚基跨膜蛋白，具有大的细胞外结构域，含有多个低密度脂蛋白重复序列。在成人骨骼肌中，LRP4集中在神经肌肉接头处，在该处与集聚蛋白结合，LRP4-集聚蛋白复合物触发MuSK活化。LRP4-Ab通过破坏LRP4和集聚蛋白之间的相互作用发挥效应。IgG1亚群是组成LRP4的主要成分，同时又是聚集蛋白和MuSK的受体，能对聚集蛋白诱导的MuSK激活和AChR在肌细胞的聚集发挥有效的抑制作用，可介导补体依赖的细胞裂解，LRP4-Ab是MG的致病性抗体，能导致神经肌肉终板失去功能。

研究显示，MG患者的LRP4-Ab阳性率为1%～5%，AChR-Ab和MuSK-Ab双阴性MG的LRP4-Ab阳性率为19%^[5]，LRP4-Ab阳性MG发病率因地理位置而异。在儿童及女性中多发，另外有报道LRP4-Ab阳性MG作为迟发性MG在男性中更常见^[15]。病例报道提示，若是经过临床检查，有相关症状出现，被怀疑为MG，而常规检查结果均为阴性，需要对LRP4-Ab进行检测^[20]。LRP4-Ab阳性MG最常见的起始部位是眼肌(75%)，延髓和颈部肌肉很少为起始部位，并且较少出现这些肌肉受累表现，与其他抗体组不同，临床症状较少，且很少伴有胸腺瘤。此外，AChR-Ab及LRP4-Ab双阳性MG通常涉及眼肌和延髓肌，症状比LRP4-MG更严重。LRP4-MG最常用的药物是胆碱酯酶抑制剂和皮质类固醇(泼尼松)。泼尼松对LRP4-MG有良好疗效。LRP4-MG的预后良好，41.7%的病例完全缓解^[20]。目前尚不能总结出LRP4-Ab滴度与MG病情严重程度之间的关系，仍需进一步探索。还有报道称LRP4-Ab可以在肌萎缩侧索硬化患者的脑脊液和血液中检测出，对于此抗体的特异性目前仍然众说纷纭，同时还需要进一步探讨LRP4-Ab的标准化检测方法^[4]。

连接素是一种在肌肉中发现的大型结构蛋白，可延伸肌节的整个长度，并在肌肉弹性中起重要作用。虽然这种蛋白质非常大，但抗体只是一小部分，占该蛋白质的不到1%。Titin-Ab已在MG患者中被检测到，通常与其他致病性抗体相关。

Titin-Ab主要是在连接素分子上的MGT-30分子上作用，对肌小结的收缩产生影响，最终出现肌无力。该抗体与年龄相关，通常在老年患者中更为常见^[21]。Titin-Ab在AChR-Ab阳性MG患者中大约有20%～30%的阳性率，在有胸腺瘤的MG患者中占50.8%，在晚发性MG患者中Titin-Ab阳性率为54.4%。在早发性MG中，伴有胸腺瘤表明该抗体高度阳性^[1]。为了准确诊断MG患者，或者MG患者是否合并胸腺瘤，可用Titin-Ab进行诊断^[22]。抗体滴度越高，提示病情越严重^[3]。Titin-Ab和RyR-Ab同时阳性，提示具有极大的可能性会出现胸腺瘤，并且病情较重，预后较差，需要采取有效措施进行免疫抑制治疗。病例报道显示，双重血浆置换术可迅速降低AChR-Ab和Titin-Ab，可用于MG急性发作的治疗^[23]。现阶段主要有特异的Titin-Ab试剂盒用于检测，且有研究证实，放射免疫沉淀试验检测优于酶联免疫吸附试验。

兰尼碱受体(ryanodine receptor，RyR)是钙通道中的钙通道肌浆网，该通道在肌纤维膜去极化时打开，并通过钙从肌纤维膜释放到细胞质中而参与肌肉收缩。作为一种跨膜型的钙通道蛋白，兰尼碱在钙离子释放和骨骼肌兴奋收缩耦联中充分发挥这种蛋白作用。RyR-Ab能对Ca^2＋释放进行抑制，并且将RyR离子通道关闭，对兰尼碱结合到RyR进行抑制，由于不能有效收缩骨骼肌，从而出现肌无力症状^[24]。RyR-Ab阳性的MG患者具有较重的病情，如球麻痹症状显著，出现全身肌无力，甚至需要辅助呼吸来治疗呼吸肌无力。研究显示，RyR-Ab阳性率约为32.9%^[25]，70%的胸腺瘤MG中可检测出RyR-Ab，RyR-Ab的存在是胸腺瘤的标志物并且表明严重的MG^[5]。RyR-Ab阳性的MG多为晚发型，且抗体滴度水平与病情严重程度密切相关^[26]。他克莫司这类的钙调蛋白抑制剂可增强肌浆网中RyR介导的钙释放，可能是RyR-Ab患者的首选药物^[27]。

聚蛋白是一种硫酸乙酰肝素蛋白多糖，以不同的剪接变体在许多组织中表达，包括肌肉纤维和运动神经元。运动神经元产生的亚型称为神经集聚蛋白，包含剪接插入物8个氨基酸残基，称为Z8。肌肉集聚蛋白中不存在该插入物。因此，神经集聚蛋白在培养的肌纤维中诱导AChR聚集的活性是数千倍，并且是神经肌肉接头形成所必需的。聚蛋白通过结合LRP4和激活MuSK起作用^[28]。聚蛋白、LRP4和MuSK对神经肌肉接头的形成至关重要。另外，有研究人员用鼠相关实验也证明聚蛋白这一作用机制，以及Agrin-Ab在MG发病中起重要作用^[29]。研究表明，MG中Agrin-Ab阳性率为7.5%～15.0%，临床表现主要为全身型MG，并且很少伴有胸腺瘤^[28]。另外，在肌萎缩侧索硬化患者血清中也可检测到Agrin-Ab，但是否参与该疾病的致病机制尚不明确^[30]。对于Agrin-Ab阳性MG的治疗，目前相关研究较少。

皮动蛋白是突触后细胞内的神经肌肉连接蛋白，在神经肌肉接头处较为丰富，并与聚蛋白、LRP4及MuSK相互作用，促进AChR聚集。由于皮动蛋白可调节肌动蛋白聚合和聚集，并刺激突触后的AChR，因此研究cortactin-Ab对MG的研究有重要意义。Illa等^[31]的研究表明，cortactin-Ab在AChR-Ab及MuSK-Ab双阴性MG中的阳性率可达23.7%，明显高于其在AChR-Ab阳性MG中的阳性率(9.5%)，且与MuSK-Ab、LRP4-Ab无相关性；cortactin-Ab阳性提示患者MG发病类型主要为眼肌型或轻度全身型，眼肌受累常为首发症状；cortactin-Ab阳性支持免疫介导的MG诊断，且可作为免疫治疗的依据。AChR-Ab阳性合并cortactin-Ab阳性的MG可能预示着多肌群受累及症状加重的可能。此外，Labrador-Horrillo等^[32]的研究表明，cortactin-Ab在多发性肌炎、皮肌炎及免疫介导的坏死性肌病中的阳性率分别为20%、7.6%及26%，提示cortactin-Ab的特异性有待进一步研究。

MG和甲状腺异常在发病甚至病程中的联系非常紧密。目前的研究报道主要集中在MG容易伴发甲亢、甲减、非毒性甲状腺肿等甲状腺疾病，并呈现自身抗体阳性状态等。临床特征主要是甲状腺弥漫性肿大、组织代谢亢进、神经兴奋性增高等。弥漫性毒性甲状腺肿(graves disease，GD)或者与MG同时发生，或者是先后发生。在GD病程的各个阶段，都有可能出现MG症状。1948年Mc Eachrn和Parnell曾经报道MG和GD的临床表现之间存在"see-saw"联系，即当MG症状加重，GD症状随之减轻。但目前对于支持"see-saw"观点的文献报道相对较少，比较普遍的是支持反"see-saw"观点，即当GD患者症状加重时，可能会出现MG症状，且服用过量甲状腺素后会进一步加重MG症状^[33]。熊飞和林莉^[34]曾报道1例4岁甲亢患儿服用甲巯咪唑后出现MG危象，印证了该观点。

临床治疗MG方面，通过联合抗甲状腺功能亢进药物与肾上腺糖皮质激素，会取得较好的临床效果。选用中剂量肾上腺糖皮质激素冲击治疗早期MG，在后期治疗中选用小剂量的维持治疗。同时，配合使用抗甲状腺功能亢进药物治疗合并甲状腺功能亢进的患者，在临床上会取得较好的实践效果。

目前，在临床上比较多见的是MG患者出现甲状腺功能亢进或减退，其中占比较高的为甲状腺抗体阳性。由此可见，甲状腺抗体和MG抗体会出现免疫交叉反应，因此在治疗中，需要有效干预出现甲状腺激素异常的MG患者，及时控制甲状腺激素水平，避免出现MG危象。

综上，作为自身免疫性疾病，MG会对突触后膜产生影响，目前发现MG与AChR-Ab、MuSK-Ab、LRP4-Ab、Agrin-Ab及Titin-Ab等密切相关，但现阶段尚未明确这些抗体的致病机制，还有待于进一步探索。