枸橼酸咖啡因是一种甲基化黄嘌呤衍生物，目前已被广泛应用于治疗和预防早产儿呼吸暂停，是NICU最常用药物之一^[1,2]。多项综述及Meta分析表明早期应用咖啡因不仅可以治疗早产儿呼吸暂停，还可以降低支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)发生率、缩短机械通气时间、改善肺功能及神经预后^[3,4]。但是有关咖啡因的使用时机问题目前意见尚不统一^[5,6]。有研究发现，在3～10日龄应用枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停时，BPD的发生率、1周内气管插管率均明显下降^[7]。而最新的研究表明，在3日龄前应用枸橼酸咖啡因较3～10日龄应用时BPD的发生率更低^[8,9]。

目前在关于枸橼酸咖啡因早期或晚期应用时机的研究分析中，最常见的"早期"治疗被定义为在早产儿生后3 d内开始的治疗。然而，早产儿尤其是极早早产儿的救治争分夺秒，寻求更合适的治疗时机对于早产儿的生存及预后极其重要。临床实践发现，"早期"应用枸橼酸咖啡因的阈值正不断地向"更早期"转变。本研究通过回顾性分析，以生后1 d为时间节点探讨不同的枸橼酸咖啡因给药时间对极早早产儿临床结局及神经发育的影响，以期进一步指导临床用药。

咖啡因主要用于防治早产儿呼吸暂停，是临床上新生儿最常用的药物之一，自Aranda等1977年第一次报道咖啡因治疗早产儿呼吸暂停至今已有40余年^[11]。目前已有大量研究表明，早产儿生后早期予以应用枸橼酸咖啡因，可有效减少呼吸暂停的发作、缩短机械通气时间、减低BPD、PDA及呼吸暂停的发生率^[12,13,14]。而最近的研究表明，关于早期应用枸橼酸咖啡因的时间节点选择的把握，对早产儿的生存质量及预后也起着至关重要的作用。

关于枸橼酸咖啡因防治早产儿呼吸暂停时间节点选择的探讨，国外研究相对较多。加拿大2015年一项多中心的回顾性研究显示，以生后2 d为节点将5 101名新生儿按照开始应用咖啡因的时间分为早期治疗组和晚期治疗组，发现早期治疗组PDA及BPD的发生率显著下降^[9]，而Dobson等^[8]在美国费城的另一项研究中也报道了类似的调查结果。然而，Katheria等^[15]在一项随机、双盲试验中验证了更早期给予咖啡因治疗预防早产儿呼吸暂停的益处。这项研究将2 h内应用枸橼酸咖啡因定义为早期组，其余则在生后12 h后开始咖啡因治疗，研究显示早期组机械通气率及机械通气时间均低于晚期组。国内有关咖啡因使用时机的研究尚较少，且其中绝大多数研究将应用枸橼酸咖啡因的早期治疗时间限定于3 d内，而对于更早期更合适的治疗窗缺乏进一步的探讨。目前检索的国内文章中仅有为数不多的几项研究从不同的时间窗分析咖啡因应用后的疗效对比：一项研究以生后2 h内使用为早期治疗组^[16]，一项研究与本研究相同采用生后24 h为时间节点^[17]，另有研究则以生后3 d为节点对早晚期枸橼酸咖啡因应用现状进行分析^[18,19]，结果表明早期治疗组机械通气时间、吸氧时间短于晚期治疗组，BPD的发生率低于晚期治疗组，差异均有统计学意义。

本研究显示，两组患儿PS的首次应用时间、重复使用例数、类型、剂量及Ⅱ级及以上NRDS发生率均无明显差异(均P>0.05)，排除了生后因PS缺乏程度及NRDS严重级别不同而影响首次枸橼酸咖啡因使用时间节点选择的可能性。结果两组患儿枸橼酸咖啡因治疗疗程、呼吸暂停消失时间、1周内气管插管率、无创机械通气时间均无明显差异(均P>0.05)，但早期治疗组有创机械通气时间、氧疗时间及住院天数均低于晚期治疗组，差异有统计学意义(均P<0.05)，说明更早期的应用枸橼酸咖啡因可减少极低出生体重儿呼吸机治疗时间和对氧的需求。

至今关于咖啡因的保护作用机制尚不十分清楚，研究显示，咖啡因作为选择性腺苷受体拮抗剂，可快速通过血脑屏障，通过刺激延髓呼吸中枢解除呼吸抑制，促进膈肌收缩，从而改善氧合^[20]。也有研究表明，咖啡因可通过调节外周化学感受器对二氧化碳的敏感性，提高呼吸驱动力，而且还可刺激心血管系统，促进儿茶酚胺分泌，舒张支气管平滑肌，通过降低气道阻力而发挥作用^[21]。本研究通过更早期预防性地使用枸橼酸咖啡因，可减少呼吸暂停的发生率及早期严重低氧血症，从而可减少与缺氧相关的BPD、PDA的发生。本研究中早期治疗组IVH、PVL的发生率明显低于晚期治疗组(P＝0.001)。除考虑统计样本误差外，其原因可能与更早期应用枸橼酸咖啡因可改善早期肺部情况和减少全身炎症反应有关。也有研究认为枸橼酸咖啡因可减少脑血流量，从而预防生发基质发生出血^[22]。

国外一项多中心随访分析显示，早期应用咖啡因可使严重神经损伤发生率明显下降^[23]。本研究显示，纠正胎龄至40周时早期治疗组NBNA评分高于晚期治疗组，早期治疗组纠正胎龄3月龄时智力发育指数高于晚期治疗组，纠正胎龄至12月龄时智力及运动发育指数均高于晚期治疗组，差异均有统计学意义。表明早期应用枸橼酸咖啡因对未成熟脑组织缺氧缺血性损伤有一定的保护作用。其可能机制为：作为脑中腺苷A2A和A1受体的非选择性抑制剂，咖啡因能够通过阻断早产儿腺苷的作用，增加神经元cAMP合成，从而减轻脑室周围白质损伤和低氧性损伤。此外，枸橼酸咖啡因还能增强髓鞘形成，促进损伤白质的少突胶质细胞成熟，改善神经可塑性，调节突触活动，从而起到修复神经作用^[24]。但另有部分研究提出，未成熟的大脑过早暴露于咖啡因可能对神经系统有潜在的毒性反应，造成其结构和功能的损害^[25,26]，但这些研究中使用的咖啡因剂量均高于临床，且各研究期间存在较强的异质性，缺乏长期随访依据。

枸橼酸咖啡因半衰期较长，血液浓度波动小，脂溶性高，透过血-脑脊液屏障快，几乎不经过肝脏代谢，安全性相对高^[27]。但有研究显示，在使用枸橼酸咖啡因期间可能会出现机体氧耗量增加，导致患儿体重增长减慢，也可能会增加心动过速、惊厥、电解质紊乱甚至NEC的发生率^[28,29]。但在Katheria等^[15]的研究中并未发现于生后2 h内应用咖啡因会增加不良反应的发生，在本研究中也显示两组患儿恢复出生体重时间、NEC的发生率均无差异(P>0.05)。但考虑受样本量及回顾性统计分析的限制，无法对更早期应用枸橼酸咖啡因是否会增加不良反应及不良反应程度进行准确阐述，需要大样本、前瞻性随机对照试验进一步探讨。

综上所述，早期应用枸橼酸咖啡因可改善早产儿结局，改善神经系统预后。关于更早期的时间窗如何定义及早期应用对神经保护作用的机制、长期神经发育的影响亟待明确，需要大样本、高质量、长期的研究、随访进一步证实。