了解不同丙戊酸负荷量对癫痫持续状态患儿的治疗效果。
收集2013年1月1日至2017年12月31日在浙江大学医学院附属儿童医院重症监护室住院治疗的癫痫持续状态患儿的病例资料，根据丙戊酸负荷量进行分组，了解各组患儿癫痫持续状态的控制情况。
(1)66例癫痫持续状态患儿，包括癫痫36例(54.5%)，颅内感染16例(24.2%)，缺氧窒息3例(4.5%)，颅内肿瘤2例(3.0%)，脑发育异常2例(3.0%)，颅内出血2例(3.0%)，病因不明确5例(7.6%)。(2)所有癫痫持续状态患儿根据不同的丙戊酸负荷量(0 mg/kg，10～15 mg/kg，16～39 mg/kg，40 mg/kg)分为4组，各组间的性别、年龄差异无统计学意义，癫痫持续状态控制时间和癫痫控制情况差异无统计学意义(P＝0.402、0.340)。(3)所有患儿予丙戊酸钠应用后都有监测肝功能，无一例患儿出现肝功能损害的表现。
不同丙戊酸负荷量对于癫痫持续状态患儿的治疗效果无明显差异，并且接受负荷量为40 mg/kg治疗的癫痫持续状态患儿未出现相关不良反应。
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癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是儿科神经系统最常见的急重症之一，若不及时治疗，可导致不可逆的脑损伤，严重时可危及生命。SE的年发病率约为(4～40)/10万[1,2]，约有16%～24%的癫痫患儿曾出现过SE[3]。在SE患者中，成人患者的病死率约为22%，儿童患者的病死率约为3%～7%[4,5]。然而，在惊厥性SE患儿中，病死率较高，接近20%[6,7,8]。神经系统后遗症的发生率则在9%～28%[9]。SE发作时间对预后有显著影响，SE发作持续时间越长，后遗症发生的风险越高，造成的脑损伤越严重，甚至可直接引起死亡[10,11]。关于SE的治疗，美国癫痫学会关于SE的诊治指南推荐，SE起始治疗为苯二氮
类药物，若20 min内未能终止癫痫发作，则予二线治疗，为磷苯妥英、丙戊酸钠及左乙拉西坦的静脉注射；若40 min内仍未终止发作，则可以重复二线治疗或者予咪达唑仑、丙泊酚等药物麻醉剂量[12]。在二线治疗的药物中，只有丙戊酸钠在国内有静脉制剂。美国癫痫学会推荐丙戊酸钠的负荷剂量为40 mg/kg，最大量为3 000 mg，而此前国内外常用的丙戊酸钠负荷量为15～30 mg/kg，且都有较好的耐受性和安全性[13,14,15,16]。目前国内外关于不同负荷剂量的丙戊酸钠对SE治疗效果的临床比较较少，故本研究收集2013年1月1日至2017年12月31日在浙江大学医学院附属儿童医院PICU住院治疗的66例SE患儿，所有患儿均接受丙戊酸钠静脉注射治疗，分析不同负荷剂量丙戊酸钠对SE的治疗效果。
2013年1月1日至2017年12月31日在浙江大学医学院附属儿童医院PICU住院治疗的SE患儿。SE的定义为：一次癫痫发作持续30 min以上或反复发作大于30 min，发作间期意识不恢复[12]。本研究中的所有SE患儿住院期间没有持续的脑电图监测，故所有患儿都是临床发作。
收集所有患儿的性别、年龄、病因、丙戊酸钠负荷剂量、丙戊酸钠持续静脉滴注时间、联用的其他抗癫痫药物、应用丙戊酸钠前后患儿生命体征、肝功能、癫痫持续时间、抽搐控制情况、脑脊液检查、脑电图及头颅影像学检查等资料。根据丙戊酸钠的负荷剂量，将所有患儿分为A、B、C、D组，患儿丙戊酸钠负荷剂量分别为0 mg/kg、10～15 mg/kg、16～39 mg/kg、40 mg/kg。对所有患儿的临床特征进行描述，并对4组患儿间的SE持续时间、控制情况进行比较。癫痫控制情况分为完全控制、部分控制及未控制。完全控制：患儿入院经推注丙戊酸钠治疗后无抽搐发作。部分控制：患儿入院后经推注丙戊酸钠治疗后，出院时仍有抽搐，但较入院时明显减少。未控制：患儿入院经推注丙戊酸钠治疗后，抽搐发作次数无减少或较入院时增多。
所有数据采用SPSS 20.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用均值±标准差(Mean±SD)表示，偏态分布计量资料采用中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，不同组间正态分布计量资料的比较采用方差分析，不同组间偏态分布计量资料的比较采用多组独立样本的秩和检验，不同组间计数资料的比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2013年1月1日至2017年12月31日，共有66例SE患儿在浙江大学医学院附属儿童医院PICU住院治疗，男性患儿35例，女性患儿31例，男∶女为1.13∶1，中位数年龄为2岁5个月。
66例SE患儿中，病因包括：癫痫36例(54.5%)；颅内感染16例(24.2%)，其中病毒性脑炎11例，化脓性脑膜脑炎2例，结核性脑膜炎1例，免疫性脑炎2例；缺氧窒息3例(4.5%)，其中心肺复苏后1例，重症肌无力危象后1例，捂热综合征1例；颅内肿瘤2例(3.0%)，其中胶质瘤1例，脑髓母细胞瘤1例；脑发育异常2例(3.0%)，其中脑积水1例，结节性硬化症1例；颅内出血2例(3.0%)；病因不明确5例(7.6%)。
所有SE患儿在进入我院PICU前，SE已经持续0.5～24 h不等，有部分患儿曾在外院或我院神经内科、神经外科等科室治疗。所有SE患儿在开始丙戊酸治疗前已接受了地西泮静推、咪达唑仑肌注及水合氯醛等一线治疗，SE没有终止，其后接受了丙戊酸钠的静脉治疗，其中21例患儿为直接予丙戊酸钠1～2 mg/(kg·h)静脉滴注，其余45例患儿静脉注射了10～40 mg/kg不等的负荷剂量丙戊酸钠，其后予1～2 mg/(kg·h)的静脉维持剂量。其中A组21例患儿均为癫痫患儿，在此次入院前均在口服丙戊酸钠，故未予丙戊酸钠负荷量治疗。66例患儿中，共有50例患儿联用了其他抗癫痫药物，其中43例患儿联用了静脉滴注的咪达唑仑，2例患儿联用了静脉滴注的咪达唑仑和丙泊酚，3例患儿联用了肌注的苯巴比妥。
将所有患儿根据丙戊酸钠的负荷剂量进行分组，A组21例患儿，B组32例患儿，C组8例患儿，D组5例患儿，各组间患儿的性别及年龄差异无统计学意义(P>0.05)。各组间的癫痫持续时间差异无统计学意义(P＝0.402)。各组患儿的癫痫控制情况分为完全控制、部分控制及未控制，各组间患儿的癫痫控制情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
浓不同负荷剂量丙戊酸钠治疗的各组间患儿比较
浓不同负荷剂量丙戊酸钠治疗的各组间患儿比较
| 组别 | 例数(例) | 男/女(例) | 年龄[M(P25，P75)，岁] | 癫痫持续状态控制时间[M(P25，P75)，h] | 癫痫控制情况(例) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 完全控制 | 部分控制 | 未控制 | |||||
| A组 | 21 | 12/9 | 2.50(1.92，7.08) | 3.00(1.75，5.50) | 14 | 5 | 2 |
| B组 | 32 | 17/15 | 2.75(0.77，6.52) | 3.00(1.00，10.00) | 20 | 11 | 1 |
| C组 | 8 | 4/4 | 5.54(1.04，9.96) | 2.00(0.50，5.00) | 6 | 9 | 0 |
| D组 | 5 | 2/3 | 2.00(0.50，5.00) | 3.00(1.50，5.50) | 3 | 2 | 0 |
| χ2/Z值 | 0.513 | 1.832 | 2.932 | 6.796 | |||
| P值 | 0.916 | 0.624 | 0.402 | 0.340 | |||
(1)肝功能检查结果：所有患儿予丙戊酸钠应用后都有监测肝功能，无一例患儿出现肝功能损害的表现。(2)丙戊酸钠血药度监测结果：66例患儿中有44例在用药1周内监测了丙戊酸钠血药浓度，其中D组仅2例患儿监测了丙戊酸钠血药浓度，分别为146.38 μg/ml、65.87 μg/ml，因例数太少，故未和其他3组进行血药浓度的比较。A组、B组、C组患儿的平均丙戊酸钠血药浓度分别为(92.78±9.28)μg/ml、(70.81±7.69)μg/ml、(55.63±9.91)μg/ml，仅A组和C组之间平均丙戊酸钠血药浓度差异有统计学意义(P＝0.017)，A组和B组之间、B组和C组之间丙戊酸钠血药浓度差异均无统计学意义(P＝0.067、0.285)。(3)脑脊液检查结果：66例患儿中有50例患儿行脑脊液检查，其中6例患儿脑脊液检查符合脑炎表现，其余44例患儿脑脊液检查正常。(4)脑电图检查结果：66例患儿中有46例患儿行脑电图检查，其中19例患儿脑电图存在痫样放电，17例患儿脑电图存在不同程度的异常(1例为持续低电压状态，1例为脑电活动较为压抑，波幅低，且缺乏变化，1例为右侧半球见较多中-高幅θ活动阵发性长程出现，其余14例为轻到高度的异常，轻度异常为少量阵发性的δ活动，高度异常为多量弥漫性持续性的δ活动)，10例患儿脑电图未发现明显异常。(5)头颅影像学检查结果：66例患儿中有59例患儿行头颅MRI检查，其中23例患儿头颅MRI未见明显异常，19例患儿MRI显示脑实质不同部位的异常信号，7例患儿MRI显示脑水肿，2例患儿显示脑软化，2例患儿显示脑髓鞘化落后，2例患儿显示颅内肿瘤，各有1例患儿显示硬膜下出血、双侧侧脑室饱满、两侧额叶偏小、小脑萎缩。
SE是儿科常见的危重症之一，若不及时终止，有较高的病死率，丙戊酸目前已被广泛地应用于SE的治疗。丙戊酸治疗SE时，通常先给予一个负荷剂量，然后再予静脉维持。关于丙戊酸负荷剂量的选择，国内外有不同的报道。目前常用的负荷剂量为15～30 mg/kg。近几年关于丙戊酸治疗有效性及安全性的研究较多。有研究结果指出，对于治疗SE，丙戊酸与地西泮、苯妥英及苯巴比妥等药物具有相同的有效性，但是具有较高的安全性，引起发生呼吸衰竭及血液循环系统不稳定的风险较低[17,18,19]。有较多研究指出20～30 mg/kg的丙戊酸负荷量治疗SE时有较高的安全性及耐受性[14]，也有个别研究指出高达45 mg/kg的负荷量也具有较好安全性[20]。而在本研究中，使用40 mg/kg负荷量的5例患儿，均未出现肝酶升高、呼吸抑制、循环不稳定等不良反应，与国内外研究相符，但本研究中病例数较少，需进一步收集更多的病例来证实。
目前的研究结果指出，较高的丙戊酸负荷量有较高的有效性。Mehta等[17]的研究中，30 mg/kg的丙戊酸负荷量治疗SE的有效率为80%，而Campistol等[21]研究指出，20 mg/kg的丙戊酸负荷量治疗SE的有效率只有58%。美国癫痫协会推荐的丙戊酸负荷量为40 mg/kg，目前关于该剂量的有效性和安全性的研究较少。在本研究中，不同丙戊酸负荷量治疗的各组间，SE的控制情况无显著差异，与以上研究不符，考虑与以下原因有关：(1)本研究入组的病例数较少，且每组入组病例数不平均。(2)目前中国电子病历及医疗网络欠完善，患儿入院前情况较难准确获得，癫痫控制情况信息收集不完善，导致结果存在偏差。目前国内外关于不同丙戊酸负荷量的治疗效果研究较少，对于何种剂量的负荷量具有较好的治疗效果和安全性，仍需要将来更多的设计严谨的临床对照试验来证实，为丙戊酸能够更合理更有效地应用于SE提供依据。
综上，对于SE患儿，本研究的结果提示，不同丙戊酸负荷量的治疗效果无明显差异，负荷量为40 mg/kg治疗的患儿未出现相关不良反应，但不同负荷量丙戊酸的有效性和安全性有待进一步的前瞻性临床研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
