解读《2011年英国儿童疑似病毒性脑炎诊疗指南》。
对2011版英国指南中关于疑似病毒性脑炎的诊断、鉴别诊断、检查方法及治疗进行综合解读。
2011版英国指南中对脑炎的诊断及鉴别诊断中常见的10个问题给出了35条建议，治疗中常见的8个问题给出了24条建议，并提供了关于特殊人群(如海外旅行归来患者，免疫缺陷患者)脑炎诊疗方面的16条建议，建议强度从A到D(由强到弱)，支持建议的证据质量从Ⅰ到Ⅲ(由高到低)，同时对各项建议做了一定程度的证据说明，以方便临床医生参考选择。
指南中对儿童疑似病毒性脑炎管理给出了若干条建议，同时对临床上一些常见病毒感染后脑炎的治疗给出了标准化的方案，虽然指南发表时间偏早，但对目前临床医生管理和诊治儿童病毒性脑炎患者仍然能够提供指导和帮助。
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病毒性脑炎是儿童常见致死、致残性疾病，也是收住PICU的常见原因之一。由于其临床表现复杂多样，脑脊液改变不典型等，常与其他非感染性疾病混淆。临床上感染后脑炎、自身免疫性脑炎以及感染相关的脑病等鉴别诊断困难，加之很多基层单位病原学检查方法滞后，导致诊断及病因判断困难。另外，儿童病毒性脑炎诊治不规范的问题较为严重，一些可治疗性病毒性脑炎由于不认识、治疗不规范而延误了最佳治疗时机，甚至可能加重病情，导致死亡。临床上什么时候应该做腰穿、什么情况需要做影像学检查、单纯疱疹病毒脑炎应该用阿昔洛韦还是更昔洛韦、丙种球蛋白和激素的使用等问题都是我们临床医生关心的问题。近10年国内外缺少儿童病毒性脑炎的诊治指南及共识，《2011英国儿童疑似病毒性脑炎诊疗指南》对儿童病毒性脑炎诊断、鉴别诊断、检查方法及治疗在循证医学基础上给出了若干建议，对临床上一些常见的病毒性脑炎提出了治疗方案。虽然该指南是2011年发表的，但很多的诊治意见对目前的儿童病毒性脑炎诊治仍有重要参考价值，特推荐给大家，希望对广大儿科同道能有所帮助。
脑炎是一种由脑实质炎症引起的脑功能障碍综合征。2011年英国神经病学、儿科学方面专家联合制定了关于28 d以上16周岁以下儿童疑似病毒性脑炎的管理指南[1]。目前国内缺少儿童脑炎相关的指南，临床诊治中也有很多困惑，本文对该指南部分关键内容进行解读，虽然指南发表较早，但笔者认为对目前临床医生管理和诊治儿童病毒性脑炎患者仍然能够提供指导和帮助。但由于指南发表较早，可能其中亦有不恰当之处，儿科医生在临床工作中需根据最新进展以及自己的判断进行诊疗。
脑炎大致可分为感染性(直接或间接)和非感染性脑炎。直接感染相关性脑炎可由多种病毒、细菌、支原体、寄生虫或真菌引起；间接感染相关性脑炎通常与中枢神经系统外的先行感染有关，可能导致机体免疫力低下，造成神经系统急性脱髓鞘病变。非感染性脑炎多指抗体介导的脑炎。大多数病毒性脑炎是急性的，但有些特殊病原体可导致亚急性或慢性脑炎，这种情况在免疫缺陷患者中多见。
建议：(1)当前或最近的发热性疾病，伴有行为、个性、认知或意识改变，或新发癫痫或新的局灶性神经系统体征，应考虑脑炎或中枢神经系统感染的可能性(A，Ⅱ)。(2)脑病的鉴别诊断(由于代谢异常、毒物、自身免疫疾病或中枢神经系统外的脓毒症均可导致类似脑病的神经系统症状)应及早考虑 (B，Ⅲ)，特别是伴有一些非脑病疾病的特征，如过去有类似发作史、对称的神经病学症状、肌阵挛、肝功能衰竭、消瘦、酸碱中毒等临床体征(B，Ⅲ)。(3)亚急性(数周到数月)脑炎患者应寻找自身免疫、肿瘤、代谢方面病因(C，Ⅲ)。
发达国家中，单纯疱疹病毒(HSV)脑炎是所有病毒性脑炎中最常见的。在成人中，唇疱疹并不是诊断HSV脑炎的特异性症状，而仅仅是严重疾病的一种体征。然而，儿童中则有可能由此发展为原发性HSV脑炎。水痘带状疱疹病毒(VZV)可导致感染后免疫介导的小脑炎、急性感染性病毒性脑炎或血管病变。儿童VZV感染后最常见的是感染后小脑炎，通常是一种较温和的自限性疾病。儿童VZV感染和动脉缺血性中风之间也有一定联系。EB病毒(EBV)脑炎和脑脊髓炎的临床症状(包括意识水平的改变、癫痫和视幻觉)出现的前后时间关系是高度可变的，所有儿童脑炎病因中都需要考虑到EBV感染的可能。
儿童呼吸道感染后相关脑炎最常见的病原体包括流感病毒、副黏病毒和肺炎支原体。流行性感冒与成人和儿童的一系列神经系统疾病有关，如癫痫、脑炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、可逆性后部脑病综合征、恶性脑水肿综合征及急性坏死性脑病(ANE)。流感患儿(尤其是B型流感患儿)可能伴有严重的肌炎，甲型流感病毒与ANE有关。肠病毒脑炎可能与脑干综合征有关，这种病毒感染后的症状包括典型的手、足和口腔的丘疹性病变(手足口病)，患儿往往在发病的第2～3天发展为神经源性肺水肿，可迅速进展为致命的呼吸衰竭(某些患儿发生循环衰竭)。麻疹可导致3种不同的脑病：第1种是急性脑炎或与急性感染相关的急性播散性脑脊髓炎，患者可能没有典型的皮疹；第2种是亚急性脑病，通常发生在最初感染后约6个月，脑组织内可有麻疹包涵体，通常没有皮疹；第3种是出现在免疫系统正常儿童中的亚急性硬化性全脑炎，可在初次感染后数年发生。
建议：(1)所有疑似脑炎的患儿在入院后应尽快进行腰椎穿刺，除非有临床禁忌证(A，Ⅱ)。(2)应该进行临床评估而不是靠CT来确定进行腰椎穿刺是否安全(A，Ⅱ)。(3)如果可能有由于颅内压升高引起脑移位的临床禁忌证，应尽快行CT扫描(A，Ⅱ)。随即应立即根据具体情况考虑是否进行腰椎穿刺，除非影像学检查显示由于颅内压升高而导致明显的脑移位或基底池紧张，或已考虑除外脑炎的其他诊断(B，Ⅲ)。(4)如果没有立即进行CT检查，应在腰椎穿刺后尽快进行影像学检查(CT或最好是MRI)(A，Ⅱ)。(5)在抗凝患儿中，腰椎穿刺前须用药物进行拮抗(A，Ⅱ)。对于有凝血障碍的患儿，需要进行替代治疗(B，Ⅱ)。如果不明确如何进行，应向血液专科医师寻求建议(B，Ⅲ)。(6)在最初未行腰椎穿刺的情况下，应每24小时重新评估，并在安全的情况下尽早行腰椎穿刺 (B，Ⅱ)。(7)如果初始腰椎穿刺是非诊断性的，则应在24～48 h后进行第2次腰椎穿刺 (B，Ⅱ)。儿童在进行CT扫描前应先保持安静，并应咨询麻醉师、儿科医师或重症监护医师(A，Ⅲ)。(8)腰椎穿刺应使用符合国家安全机构规定标准的穿刺针(A，Ⅲ)。
腰椎穿刺是疑似脑炎患儿一项必不可少的检查，以确认诊断并排除其他原因。因此，除非有特殊的禁忌证，所有疑似脑炎的儿童都应该行腰椎穿刺。如果立即行腰椎穿刺的临床禁忌证存在，需紧急完善头CT。如果由于占位病变和(或)水肿导致的脑中线移位或基底池过于紧张，腰椎穿刺可能存在危险。在脑干移位的患儿中，如果降低病灶下方的脑脊液压力，可能会导致脑干或小脑扁桃体的疝出(这点一定需要注意，可能导致病情迅速恶化)。
建议：(1)腰椎穿刺时的开启压力(A，Ⅱ)。(2)白细胞计数、红细胞计数、显微镜检查、病原培养及对药物的敏感性(A，Ⅱ)。腰椎穿刺前应该采集血中蛋白、乳酸和葡萄糖水平，以便对比(A，Ⅱ)。(3)样本应储存，以便进行病毒学研究或进行其他检查(A，Ⅱ)，根据临床症状培养结核分支杆菌(A，Ⅱ)。(4)如果临床高度怀疑脑炎，但最初的脑脊液结果正常，需进行第2次腰椎穿刺检查，并重复所有脑脊液检查，包括考虑相关抗体检测(A，Ⅱ)。
建议：(1)所有疑似脑炎的患儿都应该对HSV(1和2)、VZV和肠道病毒进行脑脊液PCR检测，因为这将确定90%的已知病毒性脑炎病例(B，Ⅱ)。(2)应根据临床特征，如旅行史和动物或昆虫接触史，对特定病原体进行进一步检测(B，Ⅲ)。
虽然病毒性脑炎的病因有很多，但HSV(1和2)、VZV和肠道病毒感染是在免疫功能正常的欧美人群中最常见的。免疫力正常成人的HSV脑炎患者，在症状出现2～10 d，脑脊液HSV PCR诊断的总体敏感性和特异性均大于95%。而且即使最初几天HSV PCR是阴性的，并且已经开始阿昔洛韦治疗，2～7 d后2次脑脊液PCR检查HSV往往呈阳性。
建议：(1)在决定进行这些检测时，应寻求微生物学、病毒学或传染病学专家的意见(B，Ⅲ)。(2)在疑似脑炎的患儿中，如果没有进行急性期脑脊液PCR检测，则需检测后期脑脊液样本(发病后约10～14 d)HSV特异性IgG抗体(B，Ⅲ)。(3)疑似黄病毒感染所致脑炎应检测脑脊液中的特异性IgM抗体(B，Ⅱ)。(4)急性和恢复期血液样本抗体检测应作为辅助诊断依据，特别是当怀疑有EBV感染、虫媒病毒感染、莱姆病、猫抓病、立克次体病或伊立体病时(B，Ⅱ)。
建议：(1)应与微生物学、传染病学专家和临床医师密切合作进行此项检查 (B，Ⅲ)。(2)在所有疑似病毒性脑炎的患儿中，喉部和直肠拭子可考虑行肠道病毒检查；如果有囊泡，拭子样本也应该从囊泡中采集 (B，Ⅱ)。(3)当最近或同时发生呼吸道感染时，应使用咽拭子或痰液/灌洗液进行呼吸道病毒PCR检测 (B，Ⅱ)。(4)当怀疑有腮腺炎时，应进行脑脊液PCR检测，并将腮腺导管或颊拭子送病毒培养或PCR(B，Ⅱ)。
建议：对所有脑炎患儿或疑似脑炎患儿进行人类免疫缺陷病毒(HIV)检测(A，Ⅱ)。
建议：(1)免疫力正常儿童急性病毒性脑炎早期不建议采用脑活检方法用于诊断。入院1周后还没有确定诊断的疑似脑炎患儿可考虑进行立体定向脑活检，特别是影像学上有局灶性病变，以及脑活检结果可能会改变治疗方法的患儿(B，Ⅱ)。(2)如果影像学检查没有发现病灶，从非优势额叶进行开放性活检可能是较好的选择(B，Ⅱ)。(3)活检应由有经验的儿科神经外科医师进行，组织学检查应由一位经验丰富的神经病理学家鉴定 (B，Ⅲ)。脑活检可能是未来我国儿童脑炎诊断的一个方向。
建议：(1)MRI(包括弥散加权成像)应尽快在所有诊断不明确，怀疑脑炎患儿中进行；理想情况下，应该在入院24 h内，至少在48 h内完成(B，Ⅱ)。如果患儿的临床情况无法进行MRI检查，可进行紧急CT扫描(A，Ⅱ)。(2)儿科患儿的MRI序列需进行适当选择，图像应由有经验的儿科神经病学家进行解释(B，Ⅱ)。(3)磁共振光谱的作用是不确定的；单光子发射计算机断层成像术(SPECT)和正电子发射计算机断层显像术(PET)在疑似急性病毒性脑炎的评估中不推荐使用(B，Ⅱ)。
建议：(1)疑似脑炎患儿不应全部常规进行脑电图检查；然而，在有行为轻度改变的患儿中，如果不确定是精神方面还是器质性方面原因，则应行脑电图检查以确定是否存在脑炎可能(B，Ⅱ)。(2)如果临床怀疑有轻微运动发作或亚临床发作，也应进行脑电图检查 (B，Ⅱ)。(3)疑似患有慢性病毒性脑炎(如亚急性硬化性全脑炎)的儿童应进行脑电图检查(B，Ⅱ)。
建议：(1)如果最初的脑脊液和(或)影像学检查结果怀疑病毒性脑炎，应立即开始静脉注射阿昔洛韦；如果这些结果需要长时间等待，疑似脑炎患儿应在入院6 h内注射阿昔洛韦(A，Ⅱ)。(2)如果第1次脑脊液或成像结果正常，但临床怀疑HSV或VZV脑炎的可能，阿昔洛韦仍应在入院6 h内开始使用，同时等待进一步的诊断结果(A，Ⅱ)。(3)静脉注射阿昔洛韦的剂量应为：3个月～12岁500 mg/m2，每8小时1次；>12岁10 mg/kg，每8小时1次，在已存在肾功能损害的患儿中，阿昔洛韦的剂量应减少(A，Ⅱ)。(4)疑似传染病所致脑炎患儿需要通知传染病控制部门(A，Ⅲ)。(5)如果也怀疑合并有脑膜炎，应按照临床医学研究所脑膜炎管理指南对儿童进行治疗(A，Ⅱ)[2]。
阿昔洛韦(acyclovir)对HSV和相关疱疹病毒，以及带状疱疹病毒具有很强的抗病毒作用。儿科的经验表明，对所有脑炎患儿进行无差别抗病毒治疗，而不考虑其他可能的诊断，是没有益处的。然而，如果临床上强烈怀疑脑炎，并且腰椎穿刺结果延迟，或者患儿病情严重或恶化，那么阿昔洛韦也应该尽早开始使用，包括对于可能的细菌性脑炎的治疗也应如此。
更昔洛韦(ganciclovir)是一种核苷类抗病毒药物，与阿昔洛韦具有类似的化学式和药理作用，主要用于预防或者治疗免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染。对于HSV脑炎的治疗，指南推荐使用阿昔洛韦，而非更昔洛韦。主要考虑以下几点原因：(1)阿昔洛韦价格低廉，耐受性好，安全可靠[3]；(2)更昔洛韦有很多不良反应，包括肾毒性、中性粒细胞减少、骨髓抑制、意识障碍、焦虑、共济失调、震颤、抽搐、发热、肝功能受累、腹泻、恶心等[4]；(3)阿昔洛韦在脑脊液中的药物浓度较为稳定，为同期血药浓度的50%，而更昔洛韦波动较大，为24%～70%[5]；(4)目前在免疫力正常患者中耐阿昔洛韦HSV病毒仅占0.3%～0.7%[6]，而滥用更昔洛韦可能导致巨细胞病毒耐药株的产生；(5)对于阿昔洛韦治疗HSV病毒脑炎的临床研究证据充分，疗效确切。2008年美国指南[7]和2011年英国指南[1]均强烈推荐。
建议：(1)对于已证实HSV脑炎的患儿，静脉注射阿昔洛韦应持续14～21 d(A，Ⅱ)，之后应考虑重复腰椎穿刺，通过PCR确认脑脊液HSV是否转阴性(B，Ⅱ)。特别是在治疗无效的情况下(病情加重、免疫系统损害、复发)，重复腰椎穿刺检查尤为重要。(2)如果经PCR检测，脑脊液HSV仍然呈阳性，阿昔洛韦应继续使用，且每周进行脑脊液PCR检测，直到呈阴性(B，Ⅱ)。(3)对于3个月～12岁的儿童，阿昔洛韦应至少给予21 d后，再重复腰椎穿刺 (B，Ⅲ)。
建议：(1)已作出另一种诊断，或脑脊液在间隔24～48 h有2次HSV PCR呈阴性，MRI成像(在症状出现72 h后)不是HSV的特征性脑炎改变(B，Ⅲ)。(2)脑脊液中HSV PCR在神经系统症状出现72 h后为阴性，患儿具有正常意识水平，正常MRI(在症状出现72 h后)和脑脊液白细胞计数小于5 ×106/L(B，Ⅲ)。
建议：(1)在等待随机安慰剂对照临床试验结果的同时，糖皮质激素不应常规用于HSV脑炎患者(B，Ⅲ)。(2)有专家认为，糖皮质激素可能在HSV脑炎患者中发挥一定作用，但需要等待前瞻性RCT临床试验的结果(C，Ⅲ)。
类固醇在HSV脑炎治疗中的作用尚不明确。自从阿昔洛韦问世以来，糖皮质激素经常被使用，特别是在有明显的脑水肿、脑移位或颅内压升高的患者中。但它们的作用仍有争议，因为皮质类固醇除了减轻水肿外，还具有很强的免疫调节作用，这一作用可能会促进病毒复制。一项前瞻性随机对照安慰剂研究将为此提出强有力的答案，该试验目前正在几个欧洲国家进行，研究结果预计在2021年公布[8]。
建议：(1)VZV小脑炎不需要特异性治疗(B，Ⅱ)。(2)对于VZV脑炎，推荐无论是原发感染还是再次激活，建议静脉注射阿昔洛韦500 mg/m2(3个月～12岁)或10～15 mg/kg(>12岁)，每日3次(B，Ⅱ)。(3)如果累及血管(如中风)，需要使用皮质类固醇(B，Ⅱ)。
建议：肠道病毒脑炎不推荐特殊抗病毒治疗；对于病情严重的患儿，普乐康尼(pleconaril)或静脉注射免疫球蛋白可能值得考虑使用(C，Ⅲ)。
建议：(1)意识水平下降的患儿需要儿科重症监护病房工作人员紧急进行气道保护和通气支持、处理颅内压升高、优化脑灌注压和纠正电解质失衡(A，Ⅲ)。(2)疑似急性脑炎的患儿需要征求儿科神经学专家的意见，并建议尽快就诊(B，Ⅲ)。(3)当需要进行全身麻醉，以便完成影像学成像(MRI和CT)，以及脑电图检查时，需要转诊到儿科神经学专科进行(B，Ⅲ)。(4)由于脑脊液检验结果对确诊至关重要，脑脊液PCR结果应在腰椎穿刺后24～48 h内获得(B，Ⅲ)。(5)当不能迅速诊断或经过治疗患儿症状未得到改善时，建议转到儿科神经学专科。转移应尽快进行，并在24 h内完成(B，Ⅲ)。
建议：(1)父母和年龄较大的儿童(在他们的认知能力允许的情况下)应了解诸如脑炎协会等志愿部门提供的帮助(B，Ⅲ)。(2)在出院时，儿童应该有一个明确或疑似诊断。应在出院告知上制定门诊随访安排和持续治疗和(或)康复计划(A，Ⅲ)。(3)所有儿童都应接受康复评估(A，Ⅲ)。
建议：(1)从疟疾流行地区返回的患儿应快速进行血疟抗原检测，最好检查三层厚薄血膜以检测疟原虫(A，Ⅱ)。如果血膜片检测阴性，血小板减少，或嗜中性粒细胞和单核细胞中的疟疾色素也可能是疟疾的诊断线索。(2)如果怀疑脑疟疾，而且疟疾血片的结果需要长时间等待，建议征求专家意见及早进行抗疟治疗(A，Ⅲ)。(3)应征求区域儿科传染病和儿科神经科专家的意见，以便对回程旅客中可能引起脑炎的其他原因进行适当的调查和治疗(B，Ⅲ)。
建议：(1)免疫缺陷患儿出现精神状态改变需考虑脑炎。即使病史较长，临床特征不显著，或没有发热因素，也应考虑(A，Ⅲ)。(2)已知免疫功能严重受损的患儿应考虑在腰椎穿刺前进行CT扫描(B，Ⅲ)。如果患儿的免疫状态未知，在进行腰椎穿刺之前，不需要等待HIV检测结果。(3)所有患儿应尽快行MRI检查 (A，Ⅱ)。(4)对所有怀疑有中枢神经系统感染的免疫缺陷患儿，微生物学调查包括 (B，Ⅱ)：脑脊液PCR检测HSV 1和2、VZV和肠道病毒；脑脊液PCR检测EBV和巨细胞病毒；脑脊液抗酸杆菌染色及结核分支杆菌培养；脑脊液与血培养李斯特菌；印墨染色和(或)脑脊液和血清隐球菌抗原检测；血清抗体检测及脑脊液PCR检测刚地弓形虫；血清及脑脊液梅毒抗体检测(B，Ⅱ)；其他要考虑的检测，视情况而定，包括：脑脊液PCR检测人类疱疹病毒6和7、红病毒属B19、麻疹病毒、西尼罗河病毒、JC/BK病毒，脑脊液检查球孢子菌属和组织胞浆菌属(C，Ⅲ)。(5)患有严重感染或其他复杂问题的HIV感染儿童应在区域医学中心接受治疗(A，Ⅱ)。(6)免疫缺陷患儿由于HSV-1或HSV-2感染后所致脑炎应静脉注射阿昔洛韦(10 mg/kg，每日3次)至少21 d，并用脑脊液PCR重新评估；年龄小于5岁患儿需要口服序贯治疗直到T淋巴细胞计数>200×106/L，或者CD4＋T细胞百分比达到15%(A，Ⅱ)。(7)合并VZV急性感染引起的脑炎患儿应静脉注射阿昔洛韦治疗(A，Ⅱ)。中枢神经系统巨细胞病毒感染患儿应使用更昔洛韦、口服缬更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦治疗(A，Ⅱ)。(8)患有VZV脑炎的儿童应静脉注射阿昔洛韦500 mg/m2至少10 d，但免疫功能低下的儿童可能需要更长时间的治疗(B，Ⅲ)。
建议：(1)所有疑似脑炎患儿都应该考虑抗体相关性脑炎的诊断，因为如果不治疗，他们预后通常会较差(B，Ⅲ)。(2)临床特征如边缘性脑炎、亚急性表现、言语和运动障碍以及难治性癫痫可能提示抗体介导的脑炎，虽然这些临床特征并非抗体介导的疾病所特有(B，Ⅲ)。(3)虽然儿童肿瘤发生率较低，但所有电压门控钾通道抗体相关性脑炎和N-甲基-D-天冬氨酸抗体(NMDA)受体相关性脑炎患儿都应进行肿瘤筛查(C，Ⅲ)，同时需监测数年(C，Ⅲ)。(4)NMDA受体相关性脑炎患儿，如果未发现肿瘤，应每年进行肿瘤筛查，特别是对治疗反应差或复发的患儿(B，Ⅲ)。(5)如有可能，应尽早进行免疫抑制治疗和肿瘤切除(B，Ⅲ)。
由于脑科学的复杂性，病原学检查方法的局限性，以及儿童病毒性脑炎临床表现的多样性，目前关于儿童病毒性脑炎的诊断普遍存在一定程度的延误，治疗也欠规范。对于本指南的解读，目的是为临床医生诊断和治疗儿童病毒性脑炎提供参考。尤其该指南还涵盖了HSV、VZV和肠道病毒等常见病毒性脑炎的具体治疗和管理方法，其对临床医生特别有借鉴意义。由于临床上缺少前瞻性随机对照研究，近10年关于儿童病毒性脑炎的管理和治疗并没有太大进展，2011年至今指南未有更新。由于篇幅限制，本文对指南的制定过程，建议的评级标准及部分建议支持证据有所省略。
所有作者均声明不存在利益冲突
