超高热(hyperpyrexia)通常是指机体体温>41 ℃。超高热危象(hyperpyrexia crisis)是指超高热同时伴有惊厥、抽搐、昏迷、休克和多器官功能衰竭，危及患儿生命，需要急诊立即处理的急危重症。儿科急诊科医师应高度重视超高热患儿的临床评估，及时降低患儿体温，防止超高热危象的发生。本文主要介绍超高热危象的定义、常见病因、主要发病机制和临床表现、临床评估及治疗。
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发热(fever or pyrexia)是医学上最常见的症状之一，也备受儿科临床医生关注。通常大多数儿科疾病的发热不需要特殊治疗，体温可以恢复正常。但是，超高热(hyperpyrexia)时患儿病情通常非常严重[1]，甚至发展为超高热危象(hyperpyrexia crisis)，出现惊厥、抽搐、昏迷和多器官功能衰竭，危及患儿生命[2]。对于超高热危象患儿，临床医师应及时采取有效措施降低患儿体温[3]，以及必要的支持治疗，同时，完善相关检查，以明确病因。本文主要介绍超高热危象的定义、病因、主要发病机制和临床表现、临床评估及治疗。
儿童超高热危象最常见的病因是重症感染[9]，包括重症病毒感染(如重症手足口病、麻疹、流感、新型冠状病毒感染)和重症细菌感染(如重症细菌性肺炎、中毒性菌痢、颅内细菌感染等)。临床前瞻性研究表明，超高热与儿童细菌和病毒性疾病的严重程度相关[7]。同时，系统评价显示，<3个月的超高热小婴儿患严重细菌感染的风险升高[10]。关于2019冠状病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)伴超高热患者预后的研究发现，所有超高热患者均在超高热发作不久后死亡，所以超高热是COVID-19患者预后不良的因素[11]。因此，儿科医师面对超高热患儿应首先考虑是否存在严重感染。
中枢非感染性疾病，如颅内出血、外伤等颅脑损伤也可致超高热[12]。特别是新生儿脑室出血，可仅表现为超高热。
超高热在血液系统肿瘤、肾上腺样瘤和中枢神经系统肿瘤中相对常见。随着CT、MRI等影像学技术和肿瘤标记物检测的普及，肿瘤性疾病易于早期发现。
热射病是一种致命性急症，临床上分为两种类型：劳力性和非劳力性热射病。劳力性热射病多见于儿童剧烈运动或军训时发病，又称为"热运动高热"[15]，非劳力性热射病主要由高温环境所致。
药物引起超高热危象主要包括：麻醉药(如氟烷、安氟醚、异氟醚等)和去极化肌松药(琥珀酰胆碱)所致恶性高热[18,19]；氟哌啶醇、氟奋乃嗪、氯丙嗪和三氟拉嗪等引起的抗精神病药物恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)[20]；5-羟色胺能药物(如氯丙咪嗪、氟西汀、5-羟色胺酸等)或5-羟色胺能药物和单胺氧化酶抑制剂合用所致的5-羟色胺综合征。在神经外科重症监护病房，药物所致的超高热危象是非感染性疾病最常见的原因[21]。
另外，一次性误服大量水杨酸类药物(如阿司匹林)，以及服用可卡因、苯丙胺等中枢兴奋药物也可能引起超高热危象[5,22,23]。
是帕金森病的一种急性危象，与多巴胺能系统的急性功能障碍有关[24]，但是，在儿童中罕见此症。
由颅内出血、肿瘤、外伤和感染等原因引起下丘脑体温调节中枢损伤，导致自主神经系统协调机体产热和散热效应破坏，机体通过肌张力、肌肉震颤和分泌肾上腺素等激素增加产热，体温迅速升高，出现超高热[12]。临床表现为体温骤然升高达到41 ℃及以上，多呈稽留热，全身体温分布不均匀，四肢皮肤温度不高，而头部及躯干温度升高，双侧皮肤温度不对称，皮肤干燥无汗，常伴有意识障碍和抽搐，严重者出现呼吸和循环障碍。
严重感染等所致全身炎症反应导致炎症细胞因子产生和分泌增多，主要有IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和TNF-β[25]；炎症细胞因子与脑室周围血管壁上的内皮受体结合，或与局部小胶质细胞相互作用，激活花生四烯酸途径；通过磷脂酶A2、环氧合成酶-2和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)合成酶3个连续的酶促反应，花生四烯酸生成PGE2；体温调节中枢PGE2通过前列腺素E受体3作用于视前区神经元，导致体温调节中枢调定点升高。然后，机体通过骨骼肌、肾上腺素等导致产热增多，而通过血管舒张和出汗等散热减少，体温升高，严重时出现超高热。
机体通过大量脂肪分解和剧烈的骨骼肌收缩，产生大量能量，导致体温迅速增高[18,19]，如恶性高热。临床表现为体温急骤升高，可以达到41 ℃以上，骨骼肌僵硬，大汗淋漓，皮肤潮红，意识改变，甚至出现昏迷[18,19,20]。
机体主要通过皮肤散热，小部分通过呼吸、大小便散热。由于汗腺功能障碍、全身严重性皮肤病、烫伤、烧伤等导致患者皮肤少汗或完全无汗，出现发热，甚至超高热。临床表现为：在夏季或湿热环境中，患儿体温往往迅速升高，心率加快，全身皮肤潮红，甚至出现循环功能障碍。
高温环境引起机体散热减少导致超高热。临床表现为体温升高相对缓慢，皮肤干燥(早期可以湿润)，意识模糊、惊厥，甚至无反应，周围循环衰竭或休克[15]。
另外，在疾病发生发展过程中，超高热多数是由几种机制共同作用所致，其中，某种机制可能起主导作用。
超高热危象的主要发病机制包括两方面：一方面是超高热所致的机体损伤，另一方面是原发疾病所致的机体损伤。现仅阐述超高热所致机体损伤的主要机制。
超高热导致神经系统损伤的主要机制：(1)超高热引起机体的代谢增加，氧消耗和能量消耗增多，伴随体温升高，耗氧量进一步增加，能量将出现耗竭；(2)引起循环不足、凝血功能障碍、颅内压降低，甚至脑梗死和颅内出血[12]；(3)中枢神经系统兴奋性增加，伴随体温升高，神经细胞内的酶活性丧失，引起脑水肿、脑组织变性坏死[26]。由于脑对缺氧非常敏感，因此，超高热危象时，最早出现的是中枢神经系统功能障碍。主要临床表现为激惹，伴随体温升高，出现谵妄、嗜睡、昏睡或昏迷，甚至脑死亡[27,28]。
超高热导致呼吸衰竭的主要机制：(1)伴随体温升高，患儿呼吸频率显著增加，出现气促和通气障碍；(2)长时间呼吸频率增快引起呼吸肌疲劳，导致呼吸肌功能障碍；(3)凝血功能障碍和血管内皮细胞损伤，引起肺换气功能障碍；(4)呼吸中枢损伤。主要临床表现为气促、呼吸困难、发绀，然后出现呼吸衰竭。
超高热导致循环衰竭的主要机制：(1)超高热时，患儿可能因大汗淋漓，血液浓缩，有效循环血量下降；(2)凝血功能障碍、微循环功能障碍；(3)超高热引起心率显著增加、心律失常、心肌损伤。临床表现为多汗，随后出现四肢冰凉、心率增快，伴随病情进展，出现心律失常、心率减慢、血压下降、少尿、四肢厥冷等表现。
超高热导致肝、肾功能衰竭的主要机制：(1)直接导致实质细胞损伤；(2)超高热能量消耗增多、呼吸和循环障碍导致实质细胞缺氧性损伤；(3)细胞内活性酶丧失；(4)脏器循环障碍。肝脏衰竭可引起凝血因子、白蛋白等合成障碍，甚至肝细胞坏死，表现为肝脏酶学显著升高、黄疸、凝血功能障碍。肾功能衰竭表现为少尿，甚至无尿、电解质紊乱(如高钾血症)、氮质血症等。
由于超高热和超高热危象均可能突发性危及患儿的生命，因此，儿科医师须密切观察患儿病情变化，定期监测生命体征、脉搏、血氧饱和度等，及早了解患儿是否存在超高热危象的高危因素及是否已经发生了超高热危象。
评估高热患儿是否存在以下高危因素：(1)患儿及其亲属既往有超高热史；(2)年龄<5岁(特别是<2岁)；(3)存在容易导致超高热的基础疾病；(4)持续高热，体温>39 ℃；(5)反应迟钝、嗜睡、躁动、惊跳；(6)气促、呼吸困难、口唇发绀；(7)心率增快、四肢末梢发凉、毛细血管再充盈时间延长(>2 s)；(8)急性少尿[尿量<0.5 ml/(kg·h)或渗透浓度45 mmol/L超过2 h]，肌酐增加>0.5 mg/dL；(9)血浆降钙素原显著升高。
超高热患儿出现以下情况考虑超高热危象：(1)需机械通气的呼吸衰竭；(2)昏迷、抽搐、惊厥持续状态等严重脑功能受损；(3)休克；(4)DIC；(5)合并需ICU监护治疗的其他器官功能衰竭。
另外，儿童恶性高热发病率高于成人；临床上针对恶性高热有相应的评分标准，以及根据评分结果提示发生恶性高热的可能性[32,33]，见表1和表2。
恶性高热的临床评分标准[32]
恶性高热的临床评分标准[32]
| 项目 | 评估内容 | 评分 |
|---|---|---|
| 肌肉僵硬 | 全身肌肉僵硬(不包括由于体温降低和吸入麻醉苏醒期间及苏醒后所致的寒颤) | 15 |
| 静脉注射琥珀酰胆碱后出现肌痉挛 | 15 | |
| 肌溶解 | 静脉注射琥珀酰胆碱后磷酸肌酸激酶>20 000 U | 15 |
| 未应用琥珀酰胆碱 | 15 | |
| 麻醉后磷酸肌酸激酶>10 000 U | 10 | |
| 围手术期出现肌红蛋白尿，尿肌红蛋白>60 μg/L | 5 | |
| 血清肌红蛋白>170 μg/L | 5 | |
| 全血/血清/血浆K＋>6 mmol/L | 3 | |
| 呼吸性酸中毒 | 在适当的控制呼吸条件下，呼气末CO2分压>55 mmHg | 15 |
| 在适当的控制呼吸条件下，动脉血CO2分压>60 mmHg | 15 | |
| 在自主呼吸条件下，呼气末CO2分压>60 mmHg | 15 | |
| 在自主呼吸条件下，动脉血CO2分压>65 mmHg | 15 | |
| 异常的高碳酸血症 | 15 | |
| 异常的呼吸过速 | 10 | |
| 体温升高 | 围手术期体温异常快速升高(需根据麻醉医师的判断) | 15 |
| 围手术期体温异常升高(>38 ℃)(需根据麻醉医师的判断) | 10 | |
| 心律失常 | 异常心动过速 | 3 |
| 室性心动过速或室颤 | 3 | |
| 家族史(仅用于筛选易感者) | 直系亲属中有恶性高热史 | 15 |
| 非直系亲属中有恶性高热史 | 5 | |
| 其他 | 动脉血气显示碱剩余低于-8 mmol/L | 10 |
| 动脉血气显示pH<7.25 | 10 | |
| 静脉注射丹曲林钠后呼吸性酸中毒及代谢性酸中毒很快纠正 | 5 | |
| 有恶性高热家族史伴有静息状态下磷酸肌酸激酶升高 | 10 | |
| 有恶性高热家族史伴有以上任何一种表现 | 10 |
注：1 mmHg＝0.133 kPa。
超高热危象患儿主要完善以下相关检查：
儿童超高热危象多合并细菌感染，血常规、CRP、PCT检查可以初步筛查患儿有无细菌感染，为合理使用抗生素提供依据。
由于<3个月小婴儿超高热危象多伴有严重细菌感染，如脓毒症和颅内感染[10]，建议小婴儿超高热危象时完善相关病原检查(如血培养和脑脊液检查等)。由于病毒感染在儿童超高热危象中也比较常见，特别是流感、手足口病、新型冠状病毒肺炎、麻疹等。在其流行季节，可针对性地完善病毒学检查。
由于超高热危象患儿常伴有氧分压、血氧饱和度、氧合指数下降，酸碱失衡，建议完善动脉血气分析。
超高热危象时患儿常有肝、肾等多器官功能障碍，建议完善肝功能、肾功能、电解质、肌酸激酶、肌钙蛋白、肌红蛋白、乳酸等检测。
超高热危象患儿病情进展快，部分患儿可能发展为DIC，因此，应及时完善血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原水平、D-二聚体等检测。
超高热危象首先导致脑损伤，同时，一些颅内疾病也可以导致超高热危象，因此，建议完善头颅影像学检查。
如甲状腺功能危象患儿完善甲状腺功能检查、NMS完善基因检查等。
超高热危象应及时转运到急诊科进行紧急处理。及时有效地将体温降至38.5 ℃及以下是治疗超高热危象的关键，因此，应迅速采用物理和药物降温措施[3]。
(1)对乙酰氨基酚、布洛芬：≥2月龄，推荐口服对乙酰氨基酚，15 mg/(kg·次)，间隔时间为6 h。≥6月龄儿童，推荐使用对乙酰氨基酚或布洛芬，布洛芬剂量为10 mg/(kg·次)，最短间隔6～8 h。Cochrane系统评价显示，对乙酰氨基酚联合布洛芬或与布洛芬交替使用，降低体温比单用其中任一药物效果要好[36]。由于存在瑞氏综合征的风险，儿童应忌用阿司匹林或含阿司匹林的药物以及其他水杨酸制剂。(2)丹曲林钠(Dantrolene)：是目前治疗恶性高热的有效药物，首次剂量为2.5 mg/kg，每5分钟可追加1次，直至症状消失，最大剂量可达10～20 mg/kg。一般不超过40 mg/kg[37]。系统评价表明：该药治疗3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺所致的超高热危象也是安全有效的[38]。(3)多巴胺受体激动剂：如米拉帕、卡麦角林、罗平尼罗。疑似或确诊为NMS、5-羟色胺综合征时，应立即停用抗精神病药物，酌情尽早应用多巴胺受体激动剂减轻发热症状。(4)糖皮质激素受体拮抗剂：实验研究表明，糖皮质激素受体拮抗剂RU-486可抑制甲基苯丙胺所致高热[39]，但仍待临床研究证实。
对严重烦躁、惊厥的患儿，可以同时物理降温和静滴冬眠药物(氯丙嗪和异丙嗪)，抑制体温调节中枢、扩张血管、加速散热、松弛肌肉、减少震颤、降低组织器官的代谢和耗氧量，防止产热过多。在使用中，应专人护理，密切注意体温、脉搏、呼吸、血压的变化，注意评估患儿的神志、瞳孔大小、对光反射、肢体运动等，以了解冬眠的深度。如患儿血压下降过快、呼吸抑制，应立即减慢输注速度或停药；如患儿出现寒战或烦躁不安，提示冬眠药物量不足；如体温降至38 ℃时应及时停止输注。
出现抽搐、昏迷等神经系统表现，应给予降颅压、镇静止惊等对症处理。
出现脱水，应给予液体治疗，纠正水、电解质紊乱，维持酸碱平衡。如出现休克，应给予液体治疗、血管活性药物纠正循环功能障碍。
出现低氧血症或呼吸衰竭及时给予相应的治疗，包括常规氧疗、鼻导管高流量氧疗、无创通气或有创机械通气等。对难治性低氧血症患者，可考虑使用体外膜肺氧合。
糖皮质激素须严格掌握适应证，以下情况可以考虑使用：(1)患儿病情进展迅速，出现急性呼吸窘迫综合征；(2)中毒症状明显、有脑炎或脑病等严重并发症；(3)脓毒性休克。多选择甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)，静脉注射3～5 d，但不建议长疗程使用。
严重感染引起的超高热危象可以考虑静脉使用丙种球蛋白，但其疗效目前并不能确定。
中毒、合并多器官衰竭(尤其是急性肾损伤)或危及生命的电解质紊乱、酸碱失衡时，应考虑持续血液净化治疗，若合并肝功能衰竭，可行血浆置换治疗[40]。
细菌感染患儿应及时、足量、经验性选择抗生素。另外，超高热危象患儿患严重细菌和病毒感染的风险均比较高，细菌和病毒也会同时存在；临床表现不能区分细菌和病毒感染时，建议对所有疑似感染的超高热患儿进行抗菌药物治疗[7]。甲亢危象者应迅速使用抗甲状腺药物；药物引起的超高热应及时停止相应药物的使用；中毒应立即脱离中毒环境，并及时使用相应的解毒药物；热射病应立即将患者转移到阴凉通风处等。对病因不明的超高热危象患儿应积极完善相关检查，尽早明确病因。
目前，关于诊断超高热的体温标准并不统一；超高热危象因涉及病因复杂，其发病机制仍不十分清楚；如何早期评估，预测疾病的进展；如何有效及时降低超高热患儿体温，保护或阻断其对脏器的损伤；如何利用信息化技术手段辅助超高热危象的早期预警、诊断和干预等问题，仍需要进行大量的临床和基础研究来详细阐明。
所有作者均声明不存在利益冲突
