川崎病(Kawasaki disease，KD)主要发生于5岁以下儿童，是一种病因不明的发热性血管炎性疾病，发病率呈逐年升高趋势。10%～20%的KD患儿接受首剂2 g/kg静脉注射丙种球蛋白(IVIG)后体温下降不理想，这部分患儿称之为IVIG无反应型川崎病(IVIGRKD)。由于IVIGRKD患儿高炎症反应状态的持续存在，血管炎的病理进程未得到及时阻断和缓解，导致这部分患儿冠状动脉病变的发生率明显升高。因此，针对这一部分患儿的研究和治疗策略成为当下关注的焦点。

2004年美国心脏协会发布《川崎病的诊断、治疗及远期管理》声明^[1]，将IVIGRKD定义为KD患儿在首剂IVIG治疗36 h后仍持续发热或再次出现发热。但实际临床工作和研究报道中采用的标准略有差异。美国Tremoulet等^[2]将IVIG治疗后48 h～7 d持续或再次出现发热>38 ℃定义为IVIGRKD。日本Sano等^[3]的定义为IVIG治疗后仍持续24 h发热>37.5 ℃。日本Uehara等^[4]的定义为首剂IVIG治疗不佳，需要追加治疗的KD患儿。日本Kobayashi等^[5]的定义为患儿在首剂IVIG治疗24 h后持续或再次发热>37.5 ℃，并符合至少一项主要标准者。日本Egami等^[6]的定义为IVIG治疗48 h后仍发热>37.5 ℃，CRP下降<50%。北京儿童医院Fu等^[7]研究中定义为IVIG治疗后48 h～2周仍持续或再次出现发热>37.3 ℃，并伴有至少一项主要诊断标准。韩国Cha等^[8]的研究中定义为IVIG治疗后2～7 d再次出现发热，伴有至少一项主要标准。2017年美国心脏协会新版《川崎病的诊断、治疗及远期管理》科学声明(以下简称2017AHA声明)^[9]将IVIGRKD定义修正为在首剂IVIG治疗完成后至少36 h仍持续发热或再次出现发热^[1]。毫无疑问，规范统一的定义对IVIGRKD耐药的流行病学和临床特征认识、治疗探讨和交流推广极为必要和极为重要。

2017AHA声明对IVIGRKD患者的治疗经验进行了总结，分为最常用方案(most frequently administered agent)和替代方案(alternative treatments)。常用方案包括：(1)应用第2剂IVIG(2 g/kg)，这也是目前大部分医疗机构和临床医师的首选方案。尽管2017AHA声明推荐，但因缺乏高质量临床试验，其推荐的循证医学依据等级并不理想(Ⅱa，B级)。Phuong等^[10]指出第2剂IVIG应用，常作为其他治疗方案研究的对照组^[2]；理论上第2剂IVIG如果与第1剂IVIG来源于不同供体，治疗效果更佳；在IVIG来源少和价格高昂的地区，推荐第2剂IVIG剂量为1 g/kg；如第2剂IVIG耐药，会推迟其他治疗方案的启动时间。(2)IVIG＋糖皮质激素，2017AHA声明推荐糖皮质激素有两种剂量，一种是静脉注射甲泼尼龙20～30 mg/kg，连续3 d，骤停或减停(Ⅱb，B级)；一种是长疗程法，泼尼松积累为2 mg/(kg·d)，分3次，每8小时1次静脉注射，体温正常后改口服，CRP恢复正常开始减量，2～3周减停(Ⅱb，B级)。(3)英夫利昔单抗：为TNF-α单克隆抗体，可替代第2剂IVIG或激素，剂量为单次5 mg/kg静脉注射2 h以上。Tremoulet等^[11]完成两中心双盲的英夫利昔单抗Ⅲ期试验，表明英夫利昔单抗尽管不能改善IVIG耐药，但对退热和降低炎症指标有帮助，对冠状动脉有保护作用。替代方案包括：(1)环孢素：主要抑制钙神经素-NFAT通路。可用于第2剂IVIG、英夫利昔单抗、激素治疗无效的难治性KD，静脉注射剂量为3 mg/(kg·d)，分两次，每12小时1次；口服剂量为4～8 mg/(kg·d)，分两次，每12小时1次。通过剂量调整，达到2 h峰值浓度300～600 ng/ml，维持浓度在50～150 ng/ml。需要指出的是，尽管2017AHA声明将环孢素列入IVIGRKD二线治疗方案中，但新近一项RCTⅢ期试验(KAICA)表明，在预测IVIG耐药高风险的KD患儿首次治疗中采用IVIG＋环孢素方案，安全有效，改善冠状动脉预后^[12]。有理由相信新版KD声明会做出相应调整。(2)阿那白滞素，是通过基因重组技术所产生的人IL-1β受体拮抗剂，2～6 mg/(kg·d)皮下注射。(3)环磷酰胺，属于烷化剂，可阻断细胞DNA复制，剂量为2 mg/(kg·d)静脉注射。(4)血浆置换，属于具有风险的有创性操作，建议在其他所有治疗方案均失败后考虑。需要注意的是尽管治疗方案有较多选择，但并无证据表明有哪一种优于其他治疗方案，这些治疗方案也没有相关费用效益比较分析的研究报道。

由于IVIG耐药导致冠状动脉损伤发生风险升高，因此早期利用现有指标预测IVIGRKD并及时采取积极治疗措施显得极为重要。如2017AHA声明指出，在KD首次治疗中，是否加用糖皮质激素治疗尚存在争议，但如预测KD患儿有IVIG耐药高风险，及时加用糖皮质激素治疗安全有效，多项研究支持此结论^[13,14,15]。诸多学者对预测IVIGRKD展开了研究。Sato等^[16]将NE≥75%定义为2分，IL-6≥140 pg/ml定义为2分，IL-6在70～140 pg/ml定义为1分；积分≥3分预测IVIG耐药的敏感性为85%，特异性为77%。2006年Kobayashi等^[5]将7个临床指标做回归分析，定义血Na≤133 mmol/L，2分；初始治疗天数≤4 d，2分；AST≥100 IU/L，2分；NE≥80%，2分；CRP≥10 mg/dL，1分；年龄≤12个月，1分；血小板≤300×10⁹/L，1分；形成新的评分模型，截尾值为4分，ROC面积0.86，预测IVIGRKD敏感性86%，特异性67%。2006年Egami等^[6]定义1分的临床变量有：发病年龄≤6个月，应用首剂IVIG发病天数≤4 d，血小板≤300×10⁹/L，CRP≥8 mg/dL；将ALT≥80 IU/L定义为2分，ROC面积0.79，截尾值3分预测IVIGRKD敏感性78%，特异性76%。2007年Sano等^[3]报道112例KD，IVIGRKD组冠状动脉病变发生率高，单变量分析IVIG无反应组中显著升高的有：NE、CRP、总胆红素、AST、ALT、LDH，多变量分析CRP、TB、AST是IVIG无反应的独立危险因素；三项中出现二项(CRP≥7.0 mg/dL，TBil≥0.9 mg/dL，或AST≥200 IU/L)可预测IVIGRKD，敏感性77%，特异性86%。2013年北京儿童医院Fu等^[7]建立一个新的评分系统，分别为多形皮疹(1分)，肛周改变(1分)，初始治疗天数≤4 d(2分)，NE≥80%(2分)，CRP≥8 mg/dL(2分)，截尾值为4分，ROC面积0.672，敏感性54.1%，特异性71.2%；而用Kobayashi和Egami评分系统，ROC面积分别为62.7%和61.4%。苏州儿童医院Tang等^[17]收集资料定义年龄≤6个月为2分，ALB≤35 g/L为2分，皮疹为1分，四肢硬肿1分，NE≥80%为1分，截尾值3分，ROC面积0.77，敏感度为71.4%，特异度为76%。浙江大学医学院附属儿童医院Hua等^[18]收集2 126例KD，其中380例IVIGRKD，定义发病持续时间≥7 d为2分，诊断延迟1分，GGT≥25 IU/L为1分，Na≤135 mmol/L为1分，NLR(中性粒细胞/淋巴细胞比例)≥2.8为1分，血小板≤350×10⁹/L为1分，截尾值4分，ROC面积0.685，敏感度为60.7%，特异度为66.5%。首都儿科研究所Yang等^[19]收集1 360例KD，其中78例IVIGRKD，定义TBil>20 μmol/L为5分，CRP≥90 mg/L为3分，Na≤135 mmol/L为3分，NE≥70%为2.5分，ALB≤35 g/L为2.5分，截尾值6分，ROC面积0.77，敏感度为56%，特异度为79%。泰国Chantasiriwan等^[20]收集217例KD，其中26例IVIGRKD，定义AST≥40 IU/L为1分，HCT≤40%为1分，NLR≥3.2为2.5分，血小板≤300×10⁹/L为1分，截尾值2分，ROC面积0.796，敏感度为80.8%，特异度为66.8%。

需要指出的是，现有的评分系统大多是单中心/多中心回顾性资料，采用统计方法分析得出的一种预测模型，不同报道采用的IVIGRKD定义不完全相同，有的研究采用的预测指标在临床实际中并未常规客观记录，同时因地域及人种的不同，其应用具有局限性，限制了预测评分系统的进一步推广。英国Davies等^[21]用Kobayashi评分系统预测本国人群IVIG耐药和冠状动脉瘤，发现其预测效果不佳。浙江大学医学院附属儿童医院Hua等^[18]收集的2 126例KD资料中，应用Egami方法^[6]预测本组资料IVIGRKD的AUC值、敏感度和特异度分别为0.584、50.3%和64.7%，采用Sano方法^[3]分别为0.578、65.1%和46.6%，采用Kobayashi方法^[5]分别为0.643、53%和69.3%；因此我们建立了新的评分系统，预测IVIGRKD的AUC值、敏感度和特异度分别为0.685、60.7%和66.5%。统计学比较表明新的评分系统评估效能比Egami和Sano方法显著要高，比Kobayashi方法也有升高趋势，但新方法敏感度和特异度仍然不够理想，表明评分系统还有待进一步完善，或采用新的思路寻找更理想的预测方法。

综上所述，IVIGRKD是目前研究热点，采纳IVIGRKD统一定义并推广极为必要和重要，IVIGRKD的理想治疗方案仍在探索，2017AHA声明中的方案并不是固定不变，随着新的研究发现，新版声明也必定与时俱进不断完善。在没有理想方案之前，积极探索高质量IVIGRKD的预测模型并给予积极治疗可有效改善预后。