川崎病是一种急性全身性中小血管炎性综合征，是儿童后天性心脏病的主要原因，最易累及冠状动脉，可以导致如冠状动脉扩张、冠状动脉瘤和急性心肌梗死等严重并发症。目前关于川崎病的发病原因及致病机制尚无准确定论，本文将围绕传染性病原体、环境因素、免疫失调和遗传倾向等方面阐述川崎病的病因，并围绕免疫系统异常活化、炎性细胞因子表达上调、金属基质蛋白酶活性提高、血管内皮损伤/血管内皮功能紊乱等方面综述川崎病的致病机制。
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近年来，川崎病发病率在全球范围内呈逐年上升的趋势，目前已成为儿童获得性心脏病的主要原因[1]，至今川崎病的病因和发病机制尚不明确，本文将对其研究进展作一综述。
已报道的川崎病病因主要包括以下4个方面：传染性病原体、环境因素、免疫失调和遗传倾向。
目前从川崎病患儿中分离出的病原体包括：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌[2]、疱疹病毒、腺病毒、流感/副流感病毒、冠状病毒及逆转录病毒等[3]。备受瞩目的2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)由SARS-CoV-2病毒感染引起。值得注意的是，在英国、美国和意大利都有报道感染SARS-CoV-2的儿童出现典型川崎病临床表现的病例报告[4,5]。研究人员们观察到SARS-CoV-2感染后内皮炎性细胞积聚增加，其可能是通过内皮ACE2途径使内皮损伤而导致炎症加重，同时肺炎引起的全身炎症反应可能增强冠状动脉病变处的炎症反应，导致内皮功能障碍，从而加速川崎病的发展[6]。但中国COVID-19流行期间，未发现儿童出现川崎病样临床表现，这期间的部分川崎病患儿完成SARS-CoV-2病毒核酸检测或血清抗体检测亦未发现阳性病例。因此，SARS-CoV-2是否是引起川崎病的病因以及具体机制有待进一步探究。
流行病学研究发现川崎病的发生具有季节性，大部分地区夏季高峰约在7月，冬季高峰约在1月[7,8,9]。春夏季节发病率高，冬季发病率低，这可能与春夏季降雨量高、气压低、风速低等因素有关[10]。对2001至2010年上海市大气污染、气温与川崎病的关系研究显示，短期暴露于高温下可显著增加川崎病的发病率[11]。关于川崎病可能是风媒传播的研究较多，有研究人员统计分析了日本与夏威夷以及圣地亚哥的川崎病病例，发现在夏威夷和圣地亚哥川崎病病例的出现规律与源自中亚并横越北太平洋的大规模风流有关[12]。大气运动分为水平运动和垂直运动，在对流层中的气溶胶颗粒是致病原最好的载体，而风的运动所带来的颗粒运动可能将致病原扩散[13]。甚至有报道称，日本的川崎病发生可能与从中国东北来源的对流层所携带的致病原有关[14]。此外，也不乏有关环境污染与川崎病的报道，比如早期发现汞中毒引起的肢体疼痛和特应性皮炎的皮肤症状与川崎病的临床症状类似[15]。随着社会的发展，陆地环境与海洋生物比如鱼类中汞含量一直在升高[16]，而人们从鱼类和其他海鲜中摄入的大量甲基汞似乎可以解释为什么亚洲人患川崎病的几率是白种人的6～10倍[17,18]；儿童暴露于臭氧含量较高的环境可能会增加其患川崎病的风险[19]。对美国7个城市的川崎病患儿研究显示，短期的PM2.5接触与川崎病的发生之间没有正相关联系[20]；对我国上海市区住院川崎病患儿的研究亦显示空气污染与川崎病发病率相关的证据有限[11]；但是另有研究发现，PM2.5高浓度和长时间暴露下，川崎病患儿血管内皮炎性损伤可以加重，并且引起细胞外基质合成增加、血管壁重塑、冠状动脉狭窄等，最终发生缺血性心肌病及心肌梗死[21]。然而还有研究人员在对川崎病患儿与普通儿童环境因素对比时发现，川崎病患儿通常在生活的许多方面较少暴露于环境过敏原，他们更多地饮用过滤水和瓶装水，较少接触家庭动物等[22]。此外，也有严重晒伤后出现川崎病的病例报道[23]。以上报道表明，川崎病的病因可能与环境因素关系密切。
川崎病主要影响儿童，多为5岁以下幼儿，其中1～2岁儿童发病率最高，这可能与儿童免疫系统发育不完善有很大关系。免疫反应可以分为固有免疫反应和特异性免疫反应。研究报道，川崎病的急性期主要是由固有免疫系统驱动[24]，具体表现为外周血中性粒细胞和单核细胞的绝对计数增加，在血管病变部位主要为中性粒细胞浸润[25]。同时川崎病临床表现中的发热、口唇改变、皮疹、非渗出性结膜充血、淋巴结肿大等与固有免疫过度活跃疾病如周期性发热、口疮性口炎、咽炎、颈淋巴结炎综合征(PFAPA综合征)[26]和全身性幼年特发性关节炎类似[27,28]。另外，许多研究发现急性期川崎病患者外周血T细胞亚群失调，CD4＋增加，CD4＋/CD8＋增加，CD8＋减少，提示在川崎病免疫系统激活进程中T细胞亚群失调起着重要作用，成为导致血管免疫炎症的始动环节和关键步骤[29,30,31]。而且这些T细胞亚群指标的变化与年龄有很大的相关性，年龄段越小CD4＋、CD4＋/CD8＋越高，CD8＋越低[3]。
在许多的川崎病死亡者病理解剖与疾病动物模型中，我们发现，川崎病冠状动脉病变部位存在着大量活化的免疫细胞，中性粒细胞多存在于炎症发生的早期阶段，随之而来的是巨噬细胞、树突状细胞，随后以浆细胞和T细胞的活化为主的特异性免疫也被激活[32,33]，在川崎病患者冠状动脉病变浸润中也存在T淋巴细胞[32,34]，且在动物模型中发现，冠状动脉炎症病变时是T淋巴细胞而非B淋巴细胞起主要作用[35]。以上研究表明川崎病的发生与免疫细胞的异常激活关系密切。
流行病学调查发现，在全球范围内亚洲人群川崎病发病率明显较高，提示遗传因素在川崎病的发病中发挥重要作用。早在1989年，日本研究人员就发现，在家族成员中有川崎病患者，其他成员罹患川崎病的风险高10倍[36]。日本学者也发现，在同卵双胞胎和异卵双胞胎中川崎病的共同患病率分别为14.1%和13.3%[37,38]，远远高于一般人群的川崎病患病率。通过医学寻访家族史发现，川崎病患儿的父母亲也有川崎病史的概率要高于一般人群[39]，进一步支持了遗传因素的作用。最近世界范围内爆发COVID-19以来，意大利、法国、美国等地川崎病病例报道明显增加，而中国川崎病患儿病例数却不增反低，更增加了遗传背景与川崎病发病相关联的可能性[5]。许多疾病并不是由单一基因突变引起的，而是多基因联合影响。多项研究表明基因-基因间的相互作用在川崎病发病机制中起着重要作用，并且发现基因-基因关联的改变可用于川崎病以及川崎病并发冠状动脉瘤的预测和风险评估。通过全基因组关联研究，许多研究团队发现多种与川崎病易感性相关的单核苷酸多态性，DNA甲基化阵列数据也显示了FCGR2A基因的低甲基化和对川崎病的易感性以及对IVIG耐药[40]的相关性。
目前现有的共识是，川崎病的发生可能是遗传易感性儿童在感染或者接触环境触发因素后引起的免疫异常激活的结果。
免疫系统异常活化主要由于川崎病急性期调节性T细胞(TREG)的抑制[41,42]。TREG调节T细胞，可通过调节靶向T细胞和抗原呈递细胞来抑制T细胞增殖和细胞因子产生，同时可以产生具有强抗免疫特性的抑制性细胞因子，也可抑制B细胞[43]。多项研究表明，川崎病患者外周血循环中FOXP3表达下调，TREG细胞数量减少，TREG细胞功能受损[44,45,46]，TREG细胞数量和功能的降低已被证实在川崎病的发生发展中起重要作用。
研究已证实，阻断TNF-α对于川崎病儿童获得抗炎作用至关重要[47]。对儿童血清进行检测分析发现，血清中TNF-α浓度在急性期川崎病患儿最高、恢复期川崎病患儿次之，健康儿童最低，并且TNF-α浓度与肌钙蛋白I(cTnI)浓度显著正相关，这提示急性期川崎病患儿心血管损害与TNF-α浓度之间的关系较为密切，这可能为临床预测患儿心肌细胞与冠状动脉损害提供重要价值[48]。TNF-α的lincRNAs调节释放促炎细胞因子的诱导[49]。TNF-α在川崎病小鼠模型中也被证明是诱导冠状动脉炎症和动脉瘤形成所必需的[50]。
川崎病血管病变的一个重要组织学特征是细胞外基质的重构，由细胞外基质分子构成的基底膜为血管系统提供了结构支撑。基底膜的合成和降解主要是由MMPs和其特定的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)之间的相互作用调控。其中明胶酶A(MMP-2)和B(MMP-9)代谢产生的Ⅳ型胶原是基底膜的主要基质成分。MMP-2可能参与川崎病急性期的动脉壁重塑，特别是在内膜增生和血管生成过程中[51]。在川崎病急性期，炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β等均可激活内皮细胞MMP-9的表达[52]，且合并冠状动脉损害(CAL)的患者血清MMP-9水平及MMP-9/TIMP-1比值明显高于无CAL者，提示MMP-9/TIMP-1比值失衡可能是川崎病冠状动脉病变的高危因素[53]。
免疫系统高度活化和免疫损伤性血管炎是川崎病的显著特征。血管内皮生长因子(VEGF)作为一种多功能调节剂，参与血管形成、有丝分裂、内皮细胞增殖和存活以及改变血管通透性[54]。在川崎病的急性期和非急性期均有发现VEGF水平的升高[55,56]，而且川崎病合并CAL的患儿血中VEGF水平较无CAL患儿显著升高[57]。内皮抑素是抑制血管生成的主要物质，与VEGF相互平衡共同调节血管新生。研究发现在川崎病发病进程中，VEGF与内皮抑素的平衡状态被打破，VEGF/内皮抑素的比值明显增高，而且这种改变可能与川崎病患儿急性期CAL有极大的关联[58]。血管内皮细胞损伤在川崎病疾病进程中发挥了重要作用，川崎病急性期各种炎症因子水平增高导致血管内皮细胞增生、迁移，进而发展为全身血管炎症损害[59]。
目前报道的引起血管内皮功能损伤或功能障碍的主要机制包括以下方面：
已有多篇研究报道血管内皮细胞凋亡具有促进川崎病CAL的作用。如Wu等[60]报道，miR-186可以通过SMAD6介导川崎病血管内皮细胞凋亡。我们团队在前期研究中证实骨髓来源的miR-223通过调控IGF1R诱导血管内皮细胞凋亡，从而导致川崎病CAL[61]。Jiang等[62]证明，TNF-α可以通过过表达非编码lncRNA PINC来介导血管内皮细胞凋亡。但以上研究是基于血管内皮细胞凋亡可以引起内皮损伤，从而类推可以引起川崎病CAL。尚缺乏川崎病小鼠的体内相关数据。
内皮细胞在多种因素作用下，具有向间充质细胞转化的特点，如下调内皮细胞的表面标记物、上调间充质细胞的表面标记物、改变细胞形态、增殖、侵袭和激活胞内胶原合成的信号通路等。He等[63]证明，EndoMT过程与川崎病冠状动脉瘤密切相关，并且在川崎病患者的尸检标本上发现结缔组织生长因子(CTGF)/EndoMT标志物。进一步研究发现，miR-483可以通过抑制CTFG从而抑制内皮-间充质转化过程，该研究为临床上治疗川崎病提供了潜在靶点[63]，值得进一步关注。
我们团队首次揭示在川崎病冠状动脉内皮中存在细胞焦亡现象[64]。首先在川崎病患儿血清中发现焦亡相关蛋白ASC、caspase-1、IL-1、IL-18、GSDMD和乳酸脱氢酶等焦亡相关蛋白水平显著升高。进一步在川崎病细胞模型和川崎病动物模型中证明，血管内皮细胞发生了焦亡，而且内皮细胞的焦亡是通过HMGB1/RAGE/CathepsinB/ NLRP3信号通路介导的，抑制内皮细胞的焦亡可明显缓解川崎病小鼠的冠状动脉炎症和内皮细胞损伤。该研究表明内皮细胞焦亡在川崎病冠状动脉内皮损伤及冠状动脉炎症中发挥重要作用。
川崎病又称为儿童时期的"冠心病"。因为CAL的严重程度决定了川崎病的严重性，疾病进程发展至冠状动脉瘤后易形成血栓，部分患儿可继续发展成为冠状动脉阻塞性病变，引起心肌缺血、心肌梗死甚至青壮年猝死。历经50余年的研究，目前关于川崎病的发病原因仍无定论，研究认为传染性病原体、环境因素、免疫失调和遗传倾向等因素参与川崎病的发病，但仍缺乏明确的结论。因此，系统深入地研究川崎病的发病机制对于疾病的早期诊断、早期干预以及针对不同病因的个性化治疗尤为重要。
所有作者均声明不存在利益冲突
