经典的免疫记忆被认为是以特异性和记忆性为突出特征的适应性免疫所具有的，固有免疫则无上述特点。然而最近的研究对这一观点提出了质疑。研究发现在哺乳动物以及缺乏适应性免疫的生物体中，固有免疫系统可因初次应答而改变对某些病原再次感染的应答方式和强度，这种现象被称为固有免疫记忆。与适应性免疫细胞的抗原受体基因重排而产生记忆不同，固有免疫细胞的训练免疫是由表观遗传再编程介导的。固有免疫记忆并非对机体感染和应激都起保护作用，它也可以产生免疫麻痹，致使机体的免疫应答迟钝而导致多种疾病发生。调控固有免疫记忆对于脓毒症诱导免疫麻痹导致的难治性感染等病理状态可能起到重要作用。
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传统认为固有免疫系统不能赋予宿主防御的特异性并形成免疫记忆。而适应性免疫在初次应答后可形成抗原特异性免疫记忆，二次应答时通过记忆T细胞和B细胞快速增殖分化为效应细胞从而增强宿主对病原体再感染的防御能力。对特定病原体免疫反应和免疫记忆形成曾被认为是区分适应性免疫和固有免疫的重要特征。然而，近年来的大量研究对这一观点提出了质疑。固有免疫细胞的模式识别受体(PRRs)对微生物的识别有一定的特异性；固有免疫系统对某些既往感染的病原体能产生适应性变化；机体对不同病原体的感染也存在交叉保护现象。以上资料表明固有免疫系统可以增强或减弱机体对某些病原体再感染的抵抗能力，这种现象被称为固有免疫记忆[1]。本文就固有免疫记忆近年来的研究进展作一概述。
固有免疫细胞在暴露于病原微生物后发生了表观修饰重排，在一段时间内，当受到再次感染时，固有免疫系统反应增强或减弱的现象称为固有免疫记忆或天然免疫记忆[2,3]。最具特征的结果是免疫增强的训练免疫和免疫麻痹。T细胞和B细胞所介导的适应性免疫因抗原基因重排而具有高度特异性，由此形成了经典的免疫记忆，并可有效保护宿主免于相同病原体再次感染[4]。而固有免疫细胞通过表达PRRs和其他受体，使它们能够识别并对病原体和内源性危险信号产生应答，虽然这些应答不具有抗原特异性，但越来越多的研究表明固有免疫系统对既往感染的病原体能够产生适应性变化。有趣的是，这种抵抗二次感染的反应并不总是严格特异性的，因为一种病原体的感染也可以产生免受另一种非相关病原体感染的保护反应[3]。单核细胞的生命周期比较短，仅存活数小时[5]。但是，在卡介苗接种个体血液中具有免疫记忆的单核细胞至少在接种后3个月内都能被找到，这提示骨髓祖细胞上可能发生了表观修饰重排。有证据表明固有免疫记忆可以经造血干细胞和祖细胞传递。微生物能够诱导骨髓祖细胞及树突状细胞产生长期功能性表观修饰重排，从而保护机体免受痢疾、阿米巴感染。其他疫苗接种诱导的固有免疫记忆是否也类似卡介苗在祖细胞上产生效应还有待进一步研究[6]。
关于固有免疫记忆的最早描述来自于植物免疫学研究。研究发现脊椎动物先天免疫系统对继发感染也存在免疫记忆[7,8,9]，缺乏适应性免疫系统的植物能有效地应对再感染，有赖于固有免疫系统介导的免疫记忆，或称为系统性获得性抗性(SAR)[10]，表观遗传调控在其中发挥了重要作用。随后的研究发现除了植物，无脊椎动物固有免疫也表现出类似的记忆效应。例如，完全依赖固有免疫反应对抗微生物感染的果蝇，当用亚致死剂量的肺炎链球菌初次感染后，可使果蝇抵御肺炎链球菌的第二次致死性攻击[11]。因此，植物和低等无脊椎动物存在固有免疫记忆，在保护宿主抵御二次感染中发挥重要作用。
哺乳动物固有免疫也具有免疫记忆特征的重要线索首先来自于小鼠实验研究。研究发现由β-葡聚糖预处理后的小鼠可以抵御金黄色葡萄球菌感染[12]。接种卡介苗的小鼠不仅能预防分支杆菌，而且还能抵抗李斯特菌、鼠伤寒沙门菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌或曼氏血吸虫的继发感染，并且卡介苗对于缺乏T细胞和B细胞的小鼠仍具有保护作用，这种作用归因于活化的单核/巨噬细胞[13]。此外，大量报告发现：与未接种疫苗人群相比，接种过痘苗病毒的人患麻疹、猩红热、百日咳和梅毒等传染病的概率显著降低。另外，由于卡介苗的非特异性保护，西非低体重儿的全因死亡率(主要为由于感染导致的死亡率)显著降低[14]。研究证实卡介苗通过诱导髓系细胞表观基因重新编程，增加了体内某些细胞因子如IL-1β的表达[15]。以上资料说明脊椎动物的固有免疫细胞也存在免疫记忆现象。
固有免疫记忆的诱导主要基于表观遗传重构，即为转录程序和细胞生理学的持续改变，并不涉及如基因突变和重组等永久性基因改变。经预处理获得免疫记忆的固有免疫细胞的一个特点是经受到病原体或危险信号攻击时，其激活并启动炎症相关因子的转录反应要强于未经预处理的细胞。生理状态下，髓系细胞中许多编码炎症相关基因处于抑制状态，核小体组蛋白处于低乙酰化状态，在基因编码体和控制基因表达的增强子和启动子上的RNA聚合酶Ⅱ的数量较少[16]。受到病原体初次刺激时，组蛋白乙酰化程度增加和RNA聚合酶Ⅱ合成增加，这种表观改变可稳定维持；当再次受到病原体刺激时，这些改变能够使得短时间内炎症编码相关基因表达高出数百倍，且能持续数日甚至数月。这种强烈炎症反应的变化可能是由于初始刺激能够有效地诱导这些基因表观修饰发生较长时间的变化[17]。也就是说，由初始刺激所导致的炎症相关因子编码基因的增强子和启动子发生的蛋白修饰的持续存在，影响了第二次刺激后的免疫反应。在未受刺激的细胞中没有表观标记或标记处于低水平，只有在特定的刺激下才能获得增强子区域的组蛋白修饰，如组蛋白3第4位赖氨酸的单甲基化，即H3K4me1。体外研究在去除初始刺激后，小部分增强子保留其组蛋白表观修饰状态，使得固有免疫细胞再次被刺激时激活过程更强烈、持久。
植物缺乏适应性免疫系统，因此植物的宿主防御机制主要由固有免疫反应介导[18]。这些固有免疫细胞可表达一些可溶性介质对感染作出反应，并允许在整个植物组织中建立和传播。我们将其定义为系统获得性抗性(SAR)和诱导系统抗性(ISR)[19]。一旦再次感染，无论遇到何种病原体，SAR和ISR都能产生更强的反应。这种抵抗力是长期的，有时贯穿整个植物生命周期。这意味着对既往感染的病原体产生了免疫记忆。最近的证据表明，植物的SAR免疫记忆受染色质重塑和DNA甲基化调控；并且H3K9乙酰化这种表观遗传调控机制介导的SAR可通过种子传递给子代[20]。
哺乳动物中固有免疫记忆在数十年前首次被描述，其分子机制最近才逐渐被揭示。NK细胞对巨细胞病毒攻击形成的记忆依赖于病毒特异性Ly49H受体(NKG2C)的表达，导致Syk和SAP70的形成；而NK细胞的半抗原记忆依赖于趋化因子受体CXCR6。另外，单核细胞和巨噬细胞也可产生免疫记忆。超低剂量脂多糖(LPS)及β-葡聚糖可诱导单核细胞和巨噬细胞产生训练免疫，而高剂量LPS则可导致免疫麻痹。这主要是由于超低剂量的LPS及β-葡聚糖可激活单核/巨噬细胞并导致炎症因子转录上调，经IRAK 1选择性诱导增强子结合蛋白C/EBPd，而NF-κB未激活[20]。高剂量LPS诱导免疫耐受主要是由于NF-κB激活，快速启动促炎相关因子转录的同时诱导了负性调节分子如SOCS1、IjBa和MKP-1的转录表达，导致这种炎症反应常表现剧烈但短暂。另有研究表明，模式识别受体表达的调控也与单核细胞和巨噬细胞的记忆产生有关，这一机制类似于膜受体在NK细胞中的作用[21]。
有研究发现β-葡聚糖在体外能够部分逆转LPS诱导的免疫麻痹状态。体外用β-葡聚糖处理脓毒症志愿者的单核细胞，恢复了它们产生细胞因子的能力，从而使麻痹性巨噬细胞中组蛋白发生修饰，导致无反应基因的转录激活。实验发现β-葡聚糖诱导的单核细胞发生H3K27ac伴随H3K4me1修饰。而LPS诱导巨噬细胞H3K27ac修饰一直处于较高水平，这可能是某些耐受性表型的原因[22]。β-葡聚糖可以逆转LPS诱导的耐受，主要是因为两者对巨噬细胞的调控机制不同。LPS不能激活脂质、溶酶体和代谢基因的关键调控因子EGR 2和MITF，而β-葡聚糖则可诱导其表达。β-葡聚糖可部分恢复脓毒症患者处于免疫耐受状态的单核细胞的代谢功能，表明使用固有免疫"训练"逆转耐受可能是一种可行的治疗策略[23]。
越来越多的证据支持细胞代谢与免疫细胞功能状态密切相关[24]。细胞代谢状态已被证明是在固有免疫中诱导不同炎症表型的重要标志[25]，例如，促炎性趋向的M1巨噬细胞，主要依赖于糖酵解，表现为氧化磷酸化缺陷并伴有三羧酸循环障碍；而抗炎趋向的M2巨噬细胞，主要依赖于完整的三羧酸循环的氧化磷酸化，并表现为由脂肪酸摄取导致的β氧化增加。细胞代谢途径的改变在M1与M2巨噬细胞编程中的重要性表明类似的机制可能是在固有免疫形成期间诱导单核细胞和巨噬细胞形成特定长期记忆表型的基础。最近的研究表明，小鼠的免疫记忆巨噬细胞和人类的免疫记忆单核细胞出现细胞内代谢途径的改变，表现为糖酵解、谷氨酰胺分解和胆固醇合成的显著增加。此外，固有免疫记忆细胞中细胞代谢的变化导致三羧酸循环产生的代谢产物累积，并且其中的代谢产物，如酮戊二酸、琥珀酸盐、延胡索酸盐能够调节包括组蛋白乙酰转移酶、去乙酰酶、甲基转移酶和去甲基酶等表观遗传酶活性。例如柠檬酸可转化为乙酰辅酶A，后者可通过组蛋白乙酰化、诱导糖酵解相关酶如己糖激酶2、磷酸果糖激酶和乳酸脱氢酶参与转录表达，从而促进糖酵解[26]。琥珀酸盐和延胡索酸在β-葡聚糖培养的单核细胞和巨噬细胞中的浓度也较高，这两者都在炎症反应中起重要作用。琥珀酸和延胡索酸的积累对Hif-1α有稳定作用(通过抑制脯氨酸羟化酶)，从而增加糖酵解和IL-1β转录[26]。
表观遗传修饰在固有免疫记忆中发挥关键作用，其中组蛋白修饰扮演了重要角色。近年来，葡萄糖代谢改变被认为是急性免疫应答的核心事件，从氧化磷酸化向糖酵解的转变是巨噬细胞、树突状细胞和Th1/Th17淋巴细胞活化的重要特征[27]。糖酵解和氧化磷酸化的某些代谢物也是表观遗传调控机制的辅助因子，因此，代谢转换可能参与组蛋白修饰等表观遗传改变[28]。例如，内毒素诱导免疫麻痹的人单核细胞模型中，去乙酰化酶sirtuin-1参与调控TNF-α和IL-1β启动子的表观遗传修饰和生物能量转移，此过程依赖于其辅助因子NAD代谢物的结合。更具体地说，单核细胞对脂多糖的急性反应主要表现为糖酵解，后期的反应表现为氧化磷酸化，随后通过激活sirtuin-1和sirtuin-6等组蛋白去乙酰酶诱导免疫耐受[29]。在不久的将来，对固有免疫细胞的训练和耐受性相关代谢编程的研究必将进一步揭示固有免疫记忆的机制。
经过诱导的固有免疫细胞形成的免疫记忆为宿主提供保护，使其免受某些病原体再感染，并对生存产生有益影响。训练免疫系统也很可能在个体发育中发挥重要作用，促进新生儿先天免疫系统的成熟[30]。然而，在某些病理条件下，经过诱导的固有免疫细胞也可能会产生免疫麻痹而对机体产生不利效应。白色念珠菌、卡介苗、β-葡聚糖及极低剂量LPS后可启动训练免疫，可以通过启动单核/巨噬细胞来增强对随后感染的反应[31]；而低剂量及大剂量LPS可诱导免疫麻痹，这与自身免疫性疾病或慢性炎症性疾病中机体免疫麻痹的发生相关。总之，固有免疫记忆的不同效应与感染的严重程度及机体的免疫状态息息相关。
生物学上一个长期需要探讨的问题是后天特征是否可以遗传。在植物和无脊椎动物的实验中发现后代可以从母代中获得免疫保护因子。这种现象称为跨代免疫启动。父母代的免疫可以引发子代有更强的免疫力或者更强的免疫反应[20]。
研究表明父母遇到的生活压力、毒品以及遭遇的环境污染可以通过表观遗产转移到后代[32]。但对于免疫记忆的传播研究较少。最近的一项研究发现母亲接种卡介苗可改善儿童对卡介苗的反应，这些观察结果可能表明，经过训练的免疫力也可以在脊椎动物中跨代传播，因此有必要进行更多的研究[33]。在脊椎动物中，表观遗传性状的跨世代传播尚有争议，在固有免疫记忆中尚需证明。
固有免疫记忆的产生来源于细胞内代谢途径的改变和表观遗传的重编程，最终导致对再次感染产生保护或抑制作用。深入了解固有免疫记忆的免疫代谢途径和表观遗传特征对发现和开发感染性和炎症性疾病的新型治疗方法至关重要。它的发现标志着人们对固有免疫和适应性免疫反应的认识开启了新篇章。对固有免疫记忆在宿主防御中的作用与临床治疗转化将是人类面临的新机遇与新挑战。
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