晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)是一种膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。近些年的研究表明，RAGE可参与脓毒症心肌损伤、肾损伤、肺损伤、凝血功能异常、肝损伤及神经系统病变等，与脓毒症的发展及预后密切相关。
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脓毒症是一组复杂的病理生理综合征，具有高发病率和高病死率。尽管近年来人们对于脓毒症的认识逐渐提高，治疗和护理方面也取得了巨大的进步，脓毒症仍是危及儿童健康，造成儿童死亡的主要原因[1]。2018年一项来自欧洲7个国家的52个PICU的研究结果显示，住院脓毒症患儿病死率为6%[2]。在2016年第三次国际脓毒症共识(Sepsis-3)中，最新定义脓毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能障碍，并选择序贯器官功能衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分作为量化器官功能障碍，指导脓毒症诊断的重要指标[3]。而儿童脓毒症患者中有73%以上有多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其中新生儿和婴儿患MODS的风险较高，增加了死亡风险[4]。
晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)是由脂质、核酸、蛋白质等分子在无酶参与下发生氧化和糖基化反应形成的一组异源性分子化合物。RAGE是一种膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。人RAGE由404个氨基酸组成，分别由较大的细胞外段(321个氨基酸残基)、跨膜段(19个氨基酸残基)及短的细胞内段(41个氨基酸残基)共3个部分构成。可溶性RAGE(soluble RAGE，sRAGE)即RAGE胞外段，为配体结合部位，具有V型片段紧接两个C型片段(C1，C2)的免疫球蛋白样结构，V型片段还存在两个与N耦联的糖基化位点，这些对于RAGE分子结构的稳定性具有重要意义，并且RAGE通过V和C1片段结合配体发挥特异识别配体的功能。在胞外段之后是一个跨膜区和一条带有高度负电荷的胞质尾巴。RAGE是一种内源性模式识别受体，通常在许多类型的细胞中表达，包括肺组织、血管内皮细胞、炎症细胞、平滑肌细胞、系膜细胞、心肌细胞、单核巨噬细胞和神经元细胞等[5,6,7]。
心功能障碍、心力衰竭及心律失常等心血管系统病变均是小儿脓毒症的常见并发症[11]。RAGE是参与心肌缺血再灌注损伤的促炎/促凋亡过程的一种关键的调节因子[12]。RAGE与其配体结合作用后，可激活一系列信号传导途径，如p21ras、磷酸化ERK1/2(pERK1/2)、p38 MAPK、SAPK/JNK及Rho GTP酶、PI3K和TAK/STAT等信号途径，最终可激活核转录因子(NF-κB)，使炎症因子表达升高，引起一系列促炎、促凝级联反应，并可引起血管内皮细胞凋亡、脱落，内皮细胞损伤，在大血管中可致血管平滑肌细胞增生，血栓形成等[8,13]。实验证实，心肌细胞的HMGB1表达和释放会在心肌发生缺血、缺氧及坏死的情况下增加，该过程可能由细胞毒性物质过亚硝酸盐诱导发生，HMGB1与心肌细胞表面的RAGE结合引发促分裂原活化蛋白激酶(MARK)的磷酸化、激活NF-κB，促进IL-1、IL-8和TNF-α等炎症因子表达增加[14]，炎症情况下，钙调蛋白S100A8和S100A9上调并与RAGE结合，引起中性粒细胞的趋化作用、促进炎症的进程；同时引起心肌细胞钙离子内流降低，导致心脏射血功能降低[15]，这可能进一步加重心肌损伤。此外，有研究表明RAGE可调节NF-κB/NLRP3/IL-1β介导的信号传导途径以及传统的PKC/ERK肥大信号传导途径，与Ang Ⅱ诱导心肌细胞肥大相关[16]。同时，其与HMGB1相互作用也可抑制COS-7细胞钾离子通道Kv4.3和Kv4.2的表达、抑制新生大鼠心室肌细胞ItoKv4.2和Kv4.3α亚单位的表达，对心肌细胞复极化过程中钾离子通道的影响，可诱发心律失常[17]，加重心脏损伤，影响心功能。
在危重症患儿中急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)发生率可达30%～50%，而由脓毒症引发的AKI约占50%。病死率高达60%[18]。AKI多在脓毒症早期发生，64%的AKI发生在脓毒症发作的24 h内，脓毒性AKI的理论包括炎症和氧化应激导致缺血、缺氧、线粒体功能障碍，肾小管细胞损伤，从而导致肾小球滤过率下降及肾功能降低[19]。RAGE存在于肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞(也称为足细胞)和肾小球系膜细胞中，脓毒性AKI患者的RAGE增加可归因于AGEs的肾清除率降低[20]，RAGE和炎症介质结合引起黏附级联的激活，导致内皮功能障碍[21]，血管通透性增加，缩血管物质增加，扩血管物质减少，导致肾脏血管舒缩功能障碍，肾脏缺血灌流不足，最终致肾小球滤过率下降。同时，肾脏易受到氧化应激损伤，RAGE可作为介质通过NF-κB信号通路介导氧化应激，氧化应激不仅会引起肾实质细胞和间质细胞发生空泡样变性、凋亡、坏死等一系列形态学的改变，也会造成肾小球滤过功能和肾小管重吸收功能的降低[22,23]。此外，AGE积累及足细胞中RAGE的上调也可通过NF-κB信号传导，诱导锌指E-box结合同源异型盒2(ZEB2)的表达。ZEB2是一种转录因子，可通过协调上皮-间质转化降低肾小球中足细胞的数量，同时通过抑制P-钙黏着蛋白表达影响足细胞的渗透选择性，最终导致肾小球超滤，肾功能障碍[24]。
肺脏是脓毒症发生时最易受损的靶器官，急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是发生最早且发生率最高的并发症，其导致的通换气障碍、呼吸窘迫及呼吸衰竭使脓毒症病死率大大增加[25]。目前研究认为脓毒症肺损伤主要是由机体过度炎症反应引起的，内毒素刺激炎症细胞释放大量炎症因子，进入肺组织，诱发肺水肿和肺泡塌陷，而RAGE是肺部炎症反应的主要介质之一[26,27]。ALI的特征在于上皮屏障破坏，内皮通透性和肺泡液清除受损。它的主要标志之一是肺泡上皮细胞损伤，RAGE在Ⅰ型肺泡上皮细胞(AT1)上高度表达，也可能在Ⅱ型肺泡上皮细胞(AT2)中表达，肺泡细胞的损伤会导致sRAGE释放到肺泡液中[28,29]。RAGE与其配体HMGB1结合，激活细胞内P38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)，NF-κB和其他下游信号传导途径[8]。这种级联可导致各种炎性细胞因子、趋化因子、黏附分子和活性氧(ROS)的产生及分泌，同时RAGE激活作为正反馈环以促进HMGB1的进一步表达，加剧HMGB1的下游效应，包括中性粒细胞浸润、肺出血、肺实质细胞的损伤和炎性细胞因子释放，最终导致肺组织损伤[30]。另外，S100蛋白是分子量仅20 kD的酸性钙结合蛋白，通常在炎症状态下升高[31]，肺动脉平滑肌细胞中的S100A4，气道上皮细胞中的S100A12和角质形成细胞中的S100A9，不同的S100蛋白亚型在被激活的相应组织中与RAGE结合，从而引发炎症反应[32,33]。RAGE还与白细胞β2整合素Mac-1、β-淀粉样肽和血清淀粉样蛋白A等配体结合，介导白细胞的募集和白细胞与内皮细胞的黏附[34]。这些均可进一步加重肺损伤。
脓毒症凝血功能障碍是脓毒症病理发展过程中的重要机制，也是导致脓毒症进一步加重，发生脓毒性休克甚至MODS的重要因素[35]，明显的DIC发生于20%～50%的脓毒症患者[36]。研究证实，血清sRAGE水平随着DIC的进展和脓毒症的严重程度而增加，炎症介质损伤毛细血管内皮细胞，加强促凝血作用，损伤纤维蛋白溶解系统，从而加剧凝血过程，而内皮损伤又进一步增加RAGE表达，反过来促进炎症反应，炎症与凝血在脓毒症中相互促进，形成恶性循环[10,37,38]。已有研究发现sRAGE的血清水平与可溶性血管黏附分子1(sVCAM-1)的血清水平显著相关，而sVCAM-1是与全身性炎症相关的内皮激活的早期标志物，sRAGE水平也与血小板计数呈负相关，这表明在早期脓毒症状态下，血小板消耗先于高凝状态，随后出现纤维蛋白溶解反应，因此，血小板消耗被认为随着内皮损伤而进展[10,39,40]。同时，sRAGE的血清水平与纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的血清水平相关，意味着可能存在通过识别病原体相关分子模式(PAMP)诱导的RAGE信号激活的内皮，其在脓毒症的早期阶段释放PAI-1，从而抑制过度纤维蛋白溶解[10]。此外，受损的内皮表达一系列黏附分子和趋化因子，并沿血管壁积聚血小板和嗜中性粒细胞。这些相互作用最终导致微栓塞和组织损伤的发展，导致多器官功能衰竭[41]。
2017年上海交通大学附属儿童医院PICU的统计显示，儿童脓毒症患者发生脓毒症相关肝损伤(sepsis-associated liver injure，SALI)的发病率为9.7%，病死率为35.8%[42]。脓毒症或脓毒性休克过程中，内毒素进入血液，引起靶基因的转录和表达[43]，进而导致多种炎性因子在内的细胞因子的释放，引起肝脏的损害[44]，肝窦内皮细胞在内毒素刺激下释放内皮素1 (ET-1)，ET-1可强烈收缩血管[45]，导致肝功能异常。如前所述，RAGE在脓毒症炎症级联反应及缩血管物质产生中均有重要作用。除此之外，RAGE的配体激活增加了ROS的形成，并随后诱导肝星状细胞(HSC)中的MAPK和NF-κB信号通路增加氧化应激损伤[46]。同时，RAGE介导的早期生长反应-1(Egr-1)的表达增加，这是一种响应细胞应激而激活的可诱导的锌指转录因子，参与了肝脏缺血/再灌注损伤中增强的炎症反应[47]。此外，RAGE还可与HMGB1结合，通过在肝坏死期间触发中性粒细胞募集，从而介导随后的肝损伤[48]。
脓毒症引起的中枢神经系统功能障碍，可能主要与脓毒症对脑部的直接影响(如脑水肿、局部缺血、癫痫发作)或继发性/间接损伤(如低血压、低氧血症、低碳酸血症、高血糖)等有关[49]。脓毒症相关中枢神经系统并发症主要包括脓毒症相关性脑病(sepsis associated encephalopathy，SAE)、脓毒症转移性脑炎(septic-metastatic encephalitis，SME)和脓毒症栓塞性脑炎(septic-embolic encephalitis，SEE)[50]。在脓毒症的发病机制中，RAGE激活触发不同的信号级联免疫反应，包括NF-κB的ERK1/2依赖性激活和促炎基因的转录激活，增强促炎细胞因子释放，影响血脑屏障血管内皮细胞的紧密连接，增加了血脑屏障通透性，导致神经炎症[51]。而RAGE在神经元上高表达，在存在炎症的情况下，AGEs与RAGE的结合强烈诱导NF-κB途径的活化，同时通过应激激活的蛋白激酶(SAPK)/c-Jun N末端激酶(JNK)/BCL2相关的凋亡调节剂(Bax)，导致氧化损伤，自由基增加，线粒体通透性增加，产生细胞毒性，最后导致神经元细胞死亡。此外，HMGB1、S100也可与RAGE结合，通过NF-κB激活而导致神经元细胞死亡[52,53]。RAGE也是中枢神经系统信号传导过程中的重要分子组分，激活小胶质细胞，从而使脑的炎症反应持续存在[54]。
综上所述，RAGE与脓毒症各系统损伤均有关，可通过与其配体结合，影响脓毒症进展及预后，但其机制尚未完全明确，需要进一步研究。但已证实，脓毒症患儿血浆中sRAGE水平明显增高，且其水平与病情危重程度及预后明显相关[55]。此外，有动物实验表明，敲除RAGE基因或使用RAGE单克隆抗体(RAGE抑制)可以增加脓毒症小鼠的存活率，并检测到RAGE抑制组的炎性细胞流入减少，TNF-α和IL-6均降低且抗炎细胞因子IL-10升高，这表明抑制RAGE途径有希望成为临床治疗脓毒症的新靶点，为治疗严重脓毒症提供全新途径[56]。
所有作者均声明不存在利益冲突
