通过对比在持续气道正压通气(nasal continuous positive airway press，NCPAP)模式和双水平通气(bi-level positive airway pressure therapy，BiPAP)模式下使用微创肺泡表面活性物质给药(less-invasive surfactant administration，LISA)技术气管内注入肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)治疗早产儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)患儿的变化，探讨改进LISA技术。
选取2017年1月至2020年3月南京医科大学附属苏州科技城医院新生儿科和苏州市立医院本部新生儿科收治的60例RDS早产儿，均合并使用无创正压通气和PS替代治疗，PS均使用LISA技术注入气管。根据使用LISA时的不同无创模式，随机分为二组，NCPAP组(30例)采用NCPAP模式，BiPAP组(30例)采用BiPAP模式。对比二组患儿在注入PS后的经皮氧饱和度、心率、血压的变化以及药液反流情况。
二组患儿在注入PS后均出现经皮氧饱和度的下降，NCPAP组较BiPAP组更低[(81.87±3.99)%比(87.53±2.64)%]，差异有统计学意义(t＝6.480，P<0.001)；NCPAP组经皮氧饱和度下降持续时间更长[(10.5±3.27)s比(5.37±3.44)s，t＝5.920，P<0.001]，有部分患儿需要复苏囊正压辅助通气；NCPAP组心率出现降低，BiPAP组心率略有增快，二组比较差异有统计学意义(t＝9.044，P<0.001)；NCPAP组血压略有升高，BiPAP组血压改变不明显，二组比较差异无统计学意义(P>0.05)；NCPAP组较BiPAP组注药后出现反流(24/30比7/30)和无创通气治疗失败情况(8/30比2/30)明显增多，差异有统计学意义(P<0.05)。在用药前后同组经皮氧饱和度和心率的变化差异均有统计学意义(P<0.05)，血压变化不明显。使用专用的呼吸道导管(LISA管)较使用一次性胃管操作时间更短[(9.75±2.64)s比(16.87±6.12)s]，插管后经皮氧饱和度更高，差异均有统计学意义(P<0.05)。
在采用LISA技术给予PS联合无创通气治疗RDS时，最好使用BiPAP模式，有助于减少药物灌注时对患儿生理功能的干扰，促进疾病的恢复；使用LISA管在操作难易和对氧饱和度影响方面优于一次性胃管。
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肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)用于治疗早产儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)，已在临床得到了广泛应用，救治了大批患儿。之前PS的使用都是采用气管插管-给药-拔管(intubation surfactant extubation，INSURE)技术，也就是气管插管，向肺内注入PS，再给予正压通气，然后拔出气管导管。这种方法药物能够完全注入，效果确切，但是也存在操作复杂，相对技术难度高，在给药时需脱离呼吸支持，而且容易造成声门和气道的损伤，对于一些极低/超低出生体重儿的损伤尤为明显。为了减少或避免INSURE方法的缺点和不良反应，近年来，经气管微创PS给药技术(less-invasive surfactant administration，LISA)开始逐渐在临床使用。有研究证实，LISA技术能够有效减少支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发生和需要机械通气的比例[1]，《2019版欧洲呼吸窘迫综合征管理指南》中也推荐有经验的医生通过LISA技术使用PS治疗RDS[2]。但是在临床应用LISA时，也经常会出现患儿经皮氧饱和度、心率的短期下降，药液的反流等情况，为了进一步了解其发生的原因以及寻找对策，我们对不同无创通气模式下及使用不同导管情况下LISA技术的应用进行了临床研究和探讨。
选取2017年1月至2020年3月南京医科大学附属苏州科技城医院新生儿科和苏州市立医院本部新生儿科收治的RDS患儿60例为研究对象。纳入标准：胎龄27～34周，出生体重1 000～1 700 g，均符合《实用新生儿学》(第五版)RDS诊断标准，并根据X线胸片分级，1～2级为轻度，3～4级为重度[3]；出生后12 h内未使用气管插管；FiO2超过40%。排除标准：感染、肺部原发疾病所致呼吸窘迫；有气胸、肺出血、药物过敏等药物使用禁忌；先天性心脏病、膈疝、气管食管瘘等影响呼吸的先天畸形。按单双数随机法随机分为持续气道正压通气(nasal continuous positive airway press，NCPAP)模式组和双水平通气(bi-level positive airway pressure therapy，BiPAP)模式组，每组各30例。本研究通过医院伦理委员会批准(批号：IRB2017001RI)，所有患儿家属对治疗均知情且同意签署知情书。
由于耗材采购原因，研究前期二组均使用一次性使用胃管(F6r，苏州市鑫达医疗器材有限公司)，后期二组均使用LISA导管(一次性使用呼吸道用吸引导管，Fr05，无锡市九龙医疗器械有限公司)。NCPAP组：取仰卧位，通过直接喉镜暴露声门，直视下插入细管，导管深度2～3 cm，确定导管位置正确后，合闭患儿口腔，按照100 mg/kg总量，分次注入猪肺磷脂注射液(固尔苏)，用药完毕后拔除导管。整个过程持续处于NCPAP辅助通气下，参数：呼吸末正压(PEEP) 4～5 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，吸入氧浓度(FiO2) 40%；用药前初始PEEP 6～8 cmH2O。BiPAP组：插管及用药方法同NCPAP组，在插管前调整无创呼吸机模式为BiPAP模式，参数：平均气道压(MAP) 4～5 cmH2O，吸气峰压(PIP)8 cmH2O，呼吸频率35，FiO2 40%；用药前初始PEEP 6～8 cmH2O，用药结束15 min后调回原有NCPAP辅助通气模式(PEEP 4～5 cmH2O，FiO2 40%)，如果患儿有呼吸浅弱不规则的情况则维持BiPAP模式。二组操作人员均有丰富的气管插管经验，且接受过LISA技术的统一培训。
观察用药期间以及用药后15 min内患儿的心率、经皮氧饱和度(SpO2)的变化以及口腔内药液的反流情况。以心率和SpO2下降的最低点为准，并计算经SpO2和心率均恢复到正常值所需时间(recovery time，RT)，以SpO2 90%，心率120次/min作为正常下限；用药后口腔内看到药液或有药液导致的泡沫形成视为有药液反流。所有患儿在使用PS前均先进行口鼻腔清理，用药后6 h内禁止吸痰。
采用SAS 9.3统计软件进行分析处理。计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较用t检验，组内比较采用方差分析。计数资料以例(%)表示，采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
NCPAP组和BiPAP组二组患儿在胎龄[(31.24±1.77)周比(30.66±1.52)周，t＝1.596，P＝0.058]、出生体重[(1 330.67±190.82)g比(1 371.66±184.15)g，t＝0.847，P＝0.200]、RDS轻重程度(11/19比14/16，χ2＝0.617，P＝0.432)等方面差异均无统计学意义。NCPAP组使用胃管18例，LISA管12例，BiPAP组使用胃管20例，LISA管10例，二组比较差异无统计学意义(χ2＝1.790，P＝0.181)。
NCPAP组患儿在用药期间均出现SpO2下降，心率下降，且持续时间较长，有4例需要气囊正压通气恢复；BiPAP组患儿也出现SpO2轻度下降，但恢复时间较短，心率略有增加，但改变不明显；二组比较，差异有统计学意义(P<0.001)。NCPAP组的血压略有升高，与BiPAP组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。NCPAP组的无创通气失败改有创机械通气比例较BiPAP组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1,表2,表3。
二组患儿用药前情况比较(Mean±SD)
二组患儿用药前情况比较(Mean±SD)
| 组别 | 例数 | SpO2(%) | HR(次/min) | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) |
|---|---|---|---|---|---|
| NCPAP组 | 30 | 94.27±2.50 | 143.67±9.81 | 50.63±6.87 | 31.83±4.14 |
| BiPAP组 | 30 | 95.03±2.25 | 142.87±9.39 | 50.27±6.66 | 32.17±3.52 |
| t值 | 1.240 | 0.323 | 0.206 | 0.343 | |
| P值 | 0.110 | 0.374 | 0.419 | 0.367 |
注：NCPAP：持续气道正压通气，BiPAP：双水平通气，SpO2：经皮氧饱和度，HR：心率，SBP：收缩压，DBP：舒张压，1 mmHg＝0.133 kPa。
二组患儿用药后情况比较(Mean±SD)
二组患儿用药后情况比较(Mean±SD)
| 组别 | 例数 | SpO2(%) | HR (次/min) | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) | RT(s) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| NCPAP组 | 30 | 81.87±3.99 | 111.43±16.00 | 52.46±5.25 | 33.44±6.18 | 10.5±3.27 |
| BiPAP组 | 30 | 87.53±2.64 | 148.57±15.81 | 51.71±6.34 | 31.94±7.31 | 5.37±3.44 |
| t值 | 6.480 | 9.044 | 0.499 | 0.858 | 5.920 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.310 | 0.197 | <0.001 |
注：NCPAP：持续气道正压通气，BiPAP：双水平通气，SpO2：经皮氧饱和度，HR：心率，SBP：收缩压，DBP：舒张压，RT：恢复时间，1 mmHg＝0.133 kPa。
二组患儿需额外正压通气、药液反流及无创通气失败情况比较(例)
二组患儿需额外正压通气、药液反流及无创通气失败情况比较(例)
| 组别 | 例数 | 需正压通气 | 反流 | 无创通气失败 |
|---|---|---|---|---|
| NCPAP组 | 30 | 4 | 24 | 8 |
| BiPAP组 | 30 | 0 | 7 | 2 |
| χ2值 | 4.286 | 19.288 | 4.320 | |
| P值 | 0.038 | <0.001 | 0.038 |
注：NCPAP：持续气道正压通气，BiPAP：双水平通气。
用药前后相比，NCPAP组患儿在用药期间均出现SpO2下降，心率下降，差异有统计学意义(P<0.001)；血压的变化不明显。BiPAP组用药后与用药前相比，SpO2下降，心率有所上升，差异有统计学意义(P<0.05)；血压变化均不明显(表4、表5)。
NCPAP组用药前后对比(Mean±SD，n＝30)
NCPAP组用药前后对比(Mean±SD，n＝30)
| 组别 | SpO2(%) | HR (次/min) | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) |
|---|---|---|---|---|
| 用药前 | 94.27±2.50 | 143.67±9.81 | 50.63±6.87 | 31.83±4.14 |
| 用药后 | 81.87±3.99 | 111.43±16.0 | 52.46±5.25 | 33.44±6.18 |
| t值 | 14.424 | 9.409 | 1.159 | 1.185 |
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.126 | 0.120 |
注：NCPAP：持续气道正压通气，SpO2：经皮氧饱和度，HR：心率，SBP：收缩压，DBP：舒张压，1 mmHg＝0.133 kPa。
BiPAP组用药前后对比(Mean±SD，n＝30)
BiPAP组用药前后对比(Mean±SD，n＝30)
| 组别 | SpO2(%) | HR (次/min) | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) |
|---|---|---|---|---|
| 用药前 | 95.03±2.25 | 142.87±9.39 | 50.27±6.66 | 32.17±3.52 |
| 用药后 | 87.53±2.64 | 148.57±15.81 | 51.71±6.34 | 31.94±7.31 |
| t值 | 11.843 | 1.698 | 0.858 | 0.155 |
| P值 | <0.001 | 0.047 | 0.198 | 0.439 |
注：BiPAP：双水平通气，SpO2：经皮氧饱和度，HR：心率，SBP：收缩压，DBP：舒张压，1 mmHg＝0.133 kPa。
在操作中，置入胃管操作更为复杂，需要借助血管钳才能准确置入气管，LISA导管在喉镜直视下可以很顺利置入，胃管操作所需时间明显长于LISA管[(16.87±6.12)s比(9.75±2.64)s，t＝5.171,P<0.001]，差异有统计学意义。用药后的氧饱和度胃管较LISA管降低，差异有统计学意义(P<0.05)；二组的心率变化和药液反流差异无统计学意义(P>0.05)(表6、表7)。
NCPAP组患儿不同导管情况比较
NCPAP组患儿不同导管情况比较
| 导管类型 | 例数 | 药液反流(例) | SpO2(%，Mean±SD) | HR(次/min，Mean±SD) |
|---|---|---|---|---|
| 胃管 | 18 | 15 | 80.35±4.24 | 108.2±17.3 |
| LISA管 | 12 | 9 | 84.67±3.68 | 117.5±12.6 |
| t/χ2值 | 1.118 | 2.877 | 1.597 | |
| P值 | 0.290 | 0.004 | 0.061 |
注：NCPAP：持续气道正压通气，SpO2：经皮氧饱和度，HR：心率。
BiPAP组患儿不同导管情况比较
BiPAP组患儿不同导管情况比较
| 导管类型 | 例数 | 药液反流(例) | SpO2(%，Mean±SD) | HR(次/min，Mean±SD) |
|---|---|---|---|---|
| 胃管 | 20 | 5 | 85.17±4.19 | 150.2±18.2 |
| LISA管 | 10 | 2 | 88.36±3.33 | 147.4±14.4 |
| t/χ2值 | 0.497 | 2.094 | 0.423 | |
| P值 | 0.481 | 0.023 | 0.334 |
注：BiPAP：双水平通气，SpO2：经皮氧饱和度，HR：心率。
LISA技术由于不需要进行气管插管，故减少和避免了对患儿声门、气道的机械损伤，在给药后也不需要进行正压通气，避免了对患儿肺的剪切伤，减少了BPD的发生概率[4]；除此之外，应用有创通气的几率也减少，并且动脉导管未闭的手术结扎也明显减少[5]；与INSURE技术相比，LISA还能减少颅内出血发生率乃至降低患儿病死率[6,7]。国内研究也表明，LISA/MIST技术能够增加首次插管成功率，缩短辅助通气时间[8]。另外，运用LISA技术还能够减弱炎症介质的表达，从而减轻炎症反应，改善患儿的炎症应激状态[9]，也减少了BPD的发生以及减轻其严重程度[10]。鉴于这些优势，LISA技术在临床上已开始逐渐推广，有研究者推荐将LISA技术作为PS给药的首选方法[4]。
但是，LISA技术也存在药液反流、SpO2下降、心率下降等缺点[11]。分析其原因，考虑因为没有气管插管和人工正压通气，加之患病早产儿的气道狭窄，置管时刺激产生喉痉挛，气道内的分泌物增加，注入的PS药液不可避免的会在气道内形成药液栓，短暂的堵塞气道，然后才会在患儿呼吸作用下沿气道壁弥散进入肺泡，从而发挥其减少肺泡表面张力的药理作用。在药液栓的形成期间，气道被完全堵塞，气体交换发生障碍，导致出现SpO2经皮氧饱和度下降、心率下降以及患儿烦躁等临床情况，有些早期早产儿甚至发生呼吸暂停[12]，其持续的时间与药液栓的维持时间密切相关。同样，由于药液栓的形成，在患儿出现呼气动作时，药液很容易推出气道，从而发生药液反流，影响临床疗效。
本研究显示，NCPAP组只是一个持续的呼气末正压，患儿的呼吸还是要靠患儿本身完成。由于药液栓的堵塞，短期内SpO2均出现下降，最低者达到74%，有的患儿伴有心率的降低，考虑与短暂的气道堵塞影响氧供有关。BiPAP组的患儿也会出现脉氧的轻度降低，但在双水平通气模式下，机器会给予一个不高的PIP，在这个主动送气的过程中，气流能很快地冲开药液栓，迅速有效的帮助药液弥散到肺内，发挥其药理作用，缺氧的程度和时间明显降低。同时，主动的气流大大减少了药液反流，起到了人工气囊加压通气的作用。而且双水平通气的PIP往往控制在10 cmH2O之内[13]，对气道和肺泡的剪切效应不明显，避免了相应的损伤。
与郑家峰等[14]和冯明华等[15]研究不同，我们在研究中，同样采用LISA技术，BiPAP组并未出现心动过缓现象，反而出现了心率稍微增快，分析其原因，考虑为入组患儿出生时一般情况尚可，并未出现严重的低氧和呼吸暂停，心率未受明显影响；反而置管操作以及药液的刺激，加之药液栓导致的短暂缺氧，刺激心率增加。但是NCPAP组患儿由于注药后药液栓的持续时间更长，相对缺氧程度更重，最终引起心率降低。因为置管和药物的刺激，患儿会出现烦躁，导致血压升高，但因为缺氧时间短暂，血压的改变并不明显。结果显示，使用NCPAP组的无创通气失败改有创机械通气例数比BiPAP组要高，分析其原因，我们认为其差异与应用PS的方法无关，而是BiPAP为双水平通气，对早产儿的呼吸浅弱或呼吸暂停的作用比NCPAP模式要好[16]；对于出生孕周30周之前的早期早产儿，尤为适用LISA技术与BiPAP/NIPPV合用的呼吸支持策略[17]。
对于用药前后的对比中，二组患儿都出现了SpO2降低，除了药液栓的堵塞以外，由于使用PS后，肺泡表面张力迅速降低，为了避免可能带来的气压伤，PEEP/MAP均有所降低，也可能会对氧合造成一定负面影响；其中NCPAP组的氧饱和度改变较BiPAP组更为明显，考虑除置管给药的刺激外，BiPAP模式的主动送气更加有利于保持肺的换气和改善氧合[18]。二组患儿心率变化的趋势不同，应该与缺氧的程度和时间有关。NCPAP组给药后造成的短暂缺氧程度更明显，缺氧后心率出现降低，相关的动物实验也证实了这一点[19]。
同时，我们也发现，在使用一次性胃管和专用呼吸道吸引导管(LISA管)在操作上存在显著差异，二者之间的差异与Wang等[5]的研究结果类似，而且胃管插管中SpO2的降低也更明显。分析其原因，一次性胃管的材质是硅胶，较为柔软，没有导丝的支撑，难以准确顺利置入气道，往往需要借助小镊子或血管钳帮助才能置管，导致置管时间较长[20]；长时间的操作刺激引起氧饱和度降低显然更加明显。而专用的呼吸道吸引导管材质为聚乙烯，质地较硬，在相同直径下具有很好的支撑性，可以方便地置入气道。但是在药液反流情况、心率、血压的改变方面，使用胃管和LISA管并无明显区别。
综上所述，我们建议采用LISA技术进行PS给药，并联合无创辅助通气治疗RDS时，在给药期间调整为BiPAP模式，能够更加有效地发挥PS的药理作用，减少操作带来的不良反应；并且，条件许可的情况下，尽量选用专用LISA导管。
所有作者均声明不存在利益冲突
