支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿常见的慢性呼吸系统疾病，重度BPD病死率高，存活者常导致神经系统发育落后、心血管系统并发症及长期呼吸道问题而影响生存质量。目前尚无有效的治疗措施，多采取综合性治疗，包括营养支持、液体限制、呼吸支持、糖皮质激素及肺表面活性物质等，其有效性和安全性仍存在争议。本文综述重度BPD的管理现状。
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支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿最常见的慢性肺炎症性疾病。自1967年Northway首次报道的50余年间，BPD定义、发生机制、管理及预后发生了明显变化[1]。重度BPD(severe BPD，sBPD)病死率高，存活者常导致神经发育落后、心血管并发症及长期呼吸道问题而影响生存质量。由于发生机制复杂，治疗方式差异大，尚无管理措施的循证指南，缺乏多中心高水平随机对照研究。本文就sBPD的管理现状进行综述。
数十年来，众多学者致力于多学科研究BPD发生机制及管理策略，尤其改善sBPD长期预后。目前临床普遍应用Jobe和Bancalari[2]提出的BPD诊断及分度标准，sBPD即氧疗>28 d，胎龄<32周者纠正胎龄36周(胎龄≥32周者生后56 d)或出院时需氧浓度≥30%及/(或)需正压通气。由于BPD的定义存在局限性，仍缺乏基于病理及预后的诊断标准。
随着早产儿存活率提高，BPD发生率无明显变化，美国各中心sBPD发病率为11%～58%[3]。瑞典<27周早产儿sBPD发病率为25%，挪威<28周早产儿sBPD发病率为20%[4]。
BPD是由多种因素引起的复杂疾病过程，由于早产，肺发育不成熟，不能进行有效气体交换，需要正压通气及氧疗支持[5]。压力、氧气、炎症刺激破坏生长因子信号通路、细胞增殖和凋亡，导致肺发育停滞、血管生成减少、阻力增高、肺泡化受损，严重者发生肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)[5]。Wu等[6]回顾性分析76例胎龄<32周sBPD患儿，57例存在严重肺实质疾病，48例发生PH，44例有大气道疾病，多数患儿存在两种或以上病理改变，其肺血管扩张剂的应用及气管切开的风险更高，病死率明显增加。
胎龄越小、出生体重越低、男性、宫内生长受限、糖尿病母亲婴儿、绒毛膜羊膜炎、动脉导管未闭、败血症、需要呼吸支持等均可增加sBPD的风险[4]。Shaw和O′Brodovich[7]报道，同卵双胎者中重度BPD的发生率明显高于异卵双胎，提示遗传易感性可能也与中、重度BPD有关。
sBPD肺血管病变使血管阻力升高、反应活性异常，进而导致右心室功能下降、心输出量及组织供氧减少、加重肺水肿，增加猝死的风险。目前还不清楚PH是sBPD更严重的标志还是直接导致病情恶化的因素。美国各中心sBPD患儿PH的发生率为15%～53%[6]。有研究分析126例胎龄<30周的BPD患儿，发现纠正胎龄36周时轻度BPD者未见PH发生，20%的中度BPD和32%的sBPD发生PH；纠正胎龄40周时无新发PH，因此建议在纠正胎龄36周时对中、重度BPD患儿做超声心动图，间隔1～2个月复查，直到患儿的呼吸状态明显改善[8]。
Choi等[9]回顾性分析123例胎龄<28周存活早产儿，sBPD者PH发生率为43%，较无或轻、中度BPD者明显增加，纠正年龄18～24个月随访显示，sBPD患儿认知、语言及运动能力评分更低，合并PH者尤为严重。
sBPD发病率与胎龄呈负相关，预防早产是降低sBPD发病率最有效的办法[4]。使用孕激素补充剂，进行宫颈环扎，防止孕妇接触香烟，避免多胎妊娠是预防早产的有效措施[13]。此外，对于有早产风险的孕妇，需进行产前和产后的早期干预，以降低极早产儿患BPD的风险或程度[1]。产前糖皮质激素(glucocorticoids，GCS)应用可诱导肺成熟，诱导表面活性物质合成及分泌，降低呼吸窘迫综合征发生率。Roberts等[14]综述30项包括8 158例新生儿的研究显示，产前GCS可促进肺成熟，降低新生儿死亡率和并发症如早发败血症、新生儿呼吸窘迫综合征等的发生率，但对BPD的影响尚缺乏循证依据。
早产儿生后10 d内液体摄入过多及缺乏适当的体重下降会导致肺淤血和肺水肿，从而增加气道阻力，降低肺顺应性[4]。宫内发育迟缓及生后生长受限会增加sBPD及PH的风险[4]。液体限制、营养支持是预防BPD常见的方法，但其有效性尚缺乏循证依据。
sBPD时的高代谢、呼吸功增加，肺修复和生长需要，炎症和GCS的应用使热量需求增加，蛋白质摄入不足会增加氧自由基对早产儿肺的损伤，适当的营养支持对促进正常的肺生长、成熟和修复至关重要，但体重增长过快可能会增加年长儿患心血管疾病的风险[4]。目前尚无针对sBPD患儿的营养建议，应个体化营养支持与密切监测以避免喂养不足或过量。
由于具有促进肺表面活性物质合成、抗炎和减轻气道水肿等作用，GCS是sBPD的常用辅助治疗，也是最有争议的药物。目前认为，全身GCS仅用于呼吸机依赖的重症持续肺疾病患儿，其时机、剂量及给药方式尚需进一步研究。
Doyle等[15]提出早期应用地塞米松可降低早产儿中、重度BPD风险并有助于早期拔管，但会增加胃肠道穿孔的发生率，还可能导致脑瘫、高血压、高血糖、脓毒症等。早期应用小剂量氢化可的松也可减少中、重度BPD，且对神经发育无影响，但同样会导致胃肠道穿孔等[16]。
为减少全身不良反应，局部应用GCS治疗BPD，其有效性尚不明了。霍梦月等[17]对9项生后早期经气道应用GCS随机对照试验的荟萃分析显示，生后早期经气道应用GCS可有效降低早产儿BPD的风险，且不会增加病死率及不良反应的发生率。而Shah等[18]报道，与全身应用相比，吸入GCS既不能降低BPD的风险，也不能降低其不良反应。
目前常用于sBPD合并PH治疗的药物包括吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂等，但其有效性研究非常有限。
Donohue等[19]综述包括14项随机对照试验、7项随访研究和1项观察研究的3 461例胎龄≤34周需要呼吸支持的早产儿，结果显示，iNO可降低sBPD患儿肺动脉压，但无预防BPD的作用。美国儿童肺动脉高压网建议iNO用于BPD患儿急性PH危象，病情稳定后渐停止。
西地那非是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂，可调节一氧化氮-环磷鸟苷信号通路。Trottier-Boucher等[20]报道西地那非治疗23例BPD合并PH患儿，71%的患儿肺动脉压力降低，43%的患儿治疗过程中出现一过性低血压。Tan等[21]报道16例sBPD合并PH者服用西地那非4周后，67%的患儿右心室收缩压下降≥20%，吸入氧浓度显著降低(0.57～0.42)，平均二氧化碳分压无显著变化，未见严重不良反应。
肺血管扩张剂可能导致低血压、胃食管反流、毛细血管后高压，加重肺水肿，其有效性及安全性仍需进一步研究。
sBPD患儿易产生气道高反应性。吸入性支气管扩张剂用于BPD患儿超过30年，以减少气道反应性、气道阻力和改善肺顺应性，尚未见其阻止BPD进展或改善呼吸功能的长期效果，对sBPD作用亦不清楚，尚需进一步研究[22]。
利尿剂可通过减少肺间质水肿来改善肺功能，提高肺顺应性，尚无证据表明其能显著改善BPD的临床过程(如降低病死率、缩短机械通气时间及住院时间等)[4]。由于其不良反应如电解质紊乱、肾钙沉着症、骨质疏松症及可能改变胸壁顺应性或抑制气道软骨形成而使BPD恶化，其在sBPD的应用价值仍需进一步研究[23]。
咖啡因治疗显著减少了纠正胎龄36周时氧气的需求，降低sBPD的发生率，且可能会避免长期辅助通气或气管切开[4]。动物实验发现早期咖啡因治疗可以保护未成熟肺免受高氧诱导的损害[24]。但咖啡因会降低早产儿大脑和肠道的血流速度，可能增加坏死性小肠结肠炎的风险。
早产儿呼吸道解脲脲原体菌群对BPD发病率及严重程度的影响存在争议。大环内酯类抗生素不影响脲原体阳性婴儿sBPD的发生率[25]。大环内酯类药物已成功治疗儿童及成人慢性阻塞性肺疾病等慢性肺炎症性疾病，但在sBPD患儿的应用尚无报道，鉴于药物动力学和潜在的有害影响方面的信息有限，尚不建议常规使用阿奇霉素，其有效性、安全性仍需进一步研究。
间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)可抑制高氧诱导大鼠BPD氧化应激和炎症反应，减轻肺损伤、肺纤维化和PH，减轻BPD程度，提示干细胞移植可能是治疗sBPD新的有效方式[26]。与成体组织来源的MSCs相比，胎儿组织来源的MSCs除易获得外，抗原性较低，增殖能力、分化潜能和旁分泌能力较高[27]。与MSCs比较，其条件培养液对高氧诱导BPD大鼠肺结构及功能保护、修复作用更佳，提示该条件培养液中未明确的生物活性产物可能提供治疗sBPD的有效途径[28]。
由于sBPD病理差异大，可能存在广泛肺泡简单化或破坏、纤维化和肺不张或原发肺血管疾病等，因此，需制订个体化通气策略。
有创呼吸支持是BPD发生发展的主要因素，无创呼吸支持的应用已成为BPD预防的一种流行策略。Lemyre等[29]对1 061例早期使用经鼻间歇正压通气和经鼻持续气道正压通气婴儿的10项试验的荟萃分析表明，经鼻间歇正压通气患儿呼吸衰竭的风险较低，但未减少BPD。目前亦无法确定sBPD最佳呼气末正压[30]。因此，减轻BPD发生发展最佳的无创通气策略尚需进一步研究。
Klingenberg等[31]分析20项包括1 065例纠正胎龄<44周婴儿的随机和半随机试验，相比压力限制模式，容量目标模式有利于降低纠正胎龄36周时的病死率和BPD发病率，减少气胸、低碳酸血症、脑白质软化等并发症，但在sBPD中的应用尚无报道。sBPD患儿生后肺力学从低顺应性、相对同质性和正常气道阻力向高气道阻力、空气潴留和非均质通气转变[11]。其不同的肺部区域，气道阻力是不同的，且远端顺应性改变，导致高度不同的时间常数。因此，为加强气体交换，降低肺不张的风险，减少死腔通气，或降低肺血管阻力，呼吸机的支持策略需要从早期的快速率、低潮气量、短吸气时间转变为慢速率、高潮气量、长吸气时间，转变时间目前尚无统一标准[11]。确定最佳的呼气末正压有利于缓解肺不张、维持功能残气量、防止呼气时气道塌陷，目前尚缺乏sBPD最佳呼气末正压的循证指南，需对患儿进行个性化设置[29]。
高频通气常用于早产儿严重肺疾病，在sBPD患儿中的有效性尚无报道，与高频振荡通气相关的主动呼气可能加重sBPD患儿的阻塞性疾病[32]。神经调节辅助通气由横膈的电活动触发，减少了患儿与呼吸机的不同步性，可能成为sBPD未来的研究方向[33]。
BPD是极早产儿最常见的慢性肺炎症性疾病，尤其是sBPD，病死率高，存活者常导致长期不良预后。尽管近年来对BPD发病机制的认识不断深入，但很多理论上有效的治疗方法仅仅是部分有效或完全无用，甚至可能是有害的，应谨慎选择，尚需要大量的基础和临床研究以确定治疗的有效性和安全性，将危害降到最低。
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