早产儿代谢性骨病(MBD)是由于多种因素引起钙磷代谢紊乱导致骨矿物质含量减少，从而引起临床、生化及骨影像学相关改变，多发生于极低和超低出生体重儿。临床症状通常发生在生后6～12周，主要表现为呼吸困难、长时间依赖呼吸机治疗、佝偻病样表现，严重者甚至骨折。目前MBD主要依赖生化标记物、放射学及超声学等进行诊断。由于早产儿MBD的临床表现发生较晚，故对于高危人群进行早期筛查及预防有重要意义。
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随着极低和超低出生体重儿存活率的增加，代谢性骨病(metabolic bone disease，MBD)的发生率也逐渐增高[1]。由于受到肠外营养液溶解度限制及肠内营养钙磷含量低的影响，早产儿的钙磷补充很难达到胎儿需求水平。机体钙磷储备不足及生后数周内骨骼的快速增长导致MBD发生。常见的临床表现为肋骨骨折或软化后导致的胸廓塌陷，从而引起呼吸功增加，撤机困难，颅缝增大，佝偻病相关表现，重者发生骨折。本文将对早产儿MBD骨矿物质代谢特点、发病原因及高危因素、筛查与监测、防治与出院后管理等进行综述。
骨矿化作用在胎儿胚胎时期已经发生，但整个过程主要发生于妊娠最后3个月。胎儿骨骼发育早期，软骨前体细胞首先进行增生与分化，随后进行软骨骨化作用。这些过程由生长激素、甲状旁腺激素、生长因子、维生素(A、C、D)共同调节。胎龄25周时，矿物质沉积达60 mg/d，当胎龄达到35～38周时，矿物质沉积达300 mg/d[2]。通过胎盘的主动转运，胎儿从母体循环中获得钙、磷、镁，而钙、磷、镁的平衡是骨基质形成的基础。胎儿与母体形成的高矿物质浓度梯度与胎儿体内形成低水平的甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、骨化三醇、性激素以及高水平的降钙素、PTH相关蛋白有关。胎盘的慢性损伤直接影响磷转运，导致骨矿化作用受阻，所以宫内发育迟缓的新生儿佝偻病的发病率明显增加[3]。
出生后，新生儿的矿物质补充、体内激素环境以及机械压力情况迅速改变。胎龄越小，从母体接受的矿物质越少，尽管早产儿生后很快接受肠外营养矿物质补给，血清钙水平仍会降低，进而刺激PTH分泌。在这个过程中，甲状旁腺对于离子钙水平降低的反应迟钝，最终导致血清钙水平在生后48 h内处于生理性低点[4]。此后，PTH作用于肾脏，增加钙的重吸收，同时降低磷的重吸收，导致大量的磷从尿液中排出。同时，PTH还能够增加1，25(OH)2D的合成，从而增加小肠中钙磷的吸收。在骨组织中，PTH促进骨的重吸收进而释放钙磷。由于PTH对于肾脏的作用强于对骨的重吸收，所以可能导致高钙血症及低磷血症。低磷血症影响钙平衡，可能进一步导致高钙血症、高钙尿症及肾结石。
80%钙磷转运发生在胎龄24周至足月期间，所以，胎龄越小的早产儿从母体获得的矿物质越少[5]。
骨矿化作用受到很多早产儿自身疾病影响，如脓毒症、支气管肺发育不良、脑病、神经肌肉问题导致机体长时间固定、酸中毒、坏死性小肠结肠炎及胆汁淤积等[6,7,8]。母体通过胎盘向胎儿传送营养物质，因此胎盘及营养传输过程发生病变可能与早产儿MBD的发生相关，如子痫前期、绒毛膜羊膜炎等。母孕期补充维生素D能够降低子痫前期及妊娠糖尿病的发病风险，从而降低MBD发病率[9]。此外，男性胎儿、维生素D受体多态性、雌激素受体及胶原蛋白-1基因与早产儿MBD发病有关。
胎儿在宫内活动对抗子宫壁，早产儿生后缺乏这种机械刺激，宫外活动减少刺激骨的重吸收以及肾脏钙排泄增加，并且肌肉运动减少也会减少新骨组织形成[10]。
早产儿生后钙、磷及维生素D摄入与MBD发生的关系目前仍存在争议。国外学者对胎龄<30周的超低出生体重儿进行研究，发现生后8周内给予较低剂量钙、磷及维生素D摄入增加MBD发病风险[11]；但在另一项具有相同研究对象的试验中，却未发现相关性[6]。治疗期间频繁使用利尿剂、激素及甲基黄嘌呤等药物会增加骨矿化不良的风险[12]。此外，国外有学者提出胎龄<33周的早产儿在生后早期，静脉营养中大剂量氨基酸可能与低磷血症发生有关[13]。
出生时胎龄越小，肾脏磷的排泄率可能越高[14]。研究发现，早产儿出生体重大、肠外营养应用时间短、无脑室内出血、强化的母乳喂养方式以及出院时矫正胎龄大均能增加骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)[8]。另一项临床随机试验发现，在极低出生体重儿中，母乳强化组骨矿物质含量较未强化组明显升高[15]。Faerk等[16]进行的大型随机双盲试验发现，矫正胎龄足月时，母乳强化或早产儿配方奶粉喂养组与母乳未强化喂养组比较，骨矿物质含量并无明显差异。这项结果可能由于试验中母乳强化时间晚，强化的母乳量偏少，静脉营养摄入钙磷量偏少而受到影响。Körnmann等[17]研究发现生后10 d早期实现母乳强化与未强化喂养的早产儿，其BMD发生率并无差异。该项研究中，所有早产儿均接受了欧洲儿科胃肠肝病与营养学会推荐摄入的矿物质营养含量，但试验结果可能受到喂养干预时间短的影响。
MBD起病隐匿，早期无症状，直至发生严重的骨去矿化作用。最明显的临床表现是颅骨畸形，包括颅缝增大、前囟增大、前额部隆起及颅骨软化，肋骨与肋软骨连接处及腕关节增厚，严重者发生肋骨或长骨骨折。一项回顾性研究发现，在胎龄<32周伴或不伴体重<1 500 g的早产儿中，15.1%出现骨量减少的放射学改变，其中61.9%的骨量减少患儿生后需要呼吸机支持，发生骨折的患儿均曾经给予呼吸机治疗[18]。另有国外学者对于胎龄<37周的早产儿进行回顾性分析发现，所有早产儿肋骨骨折发生率为1.8%，骨折患儿平均胎龄为26周，其中超早产儿发生骨折概率为2%[19]。
血钙水平一般通过骨重吸收可以维持在正常范围内，故不能仅通过它的改变评估MBD风险。血磷浓度与BMD相关，能够反映骨组织中磷的含量，低磷血症是矿物质代谢紊乱最早的标记物，通常发生在生后7～14 d，但作为诊断MBD敏感性不足。
目前国内外多项研究致力于通过早期监测ALP达到预测或诊断MBD的目的。研究发现当ALP超过700～750 IU/L时，提示骨细胞活动度增加，骨量可能减少，临床可能仍无明显表现[20]。Viswanathan等[11]在临床试验中发现，胎龄<30周的超低出生体重儿中，当ALP>500 IU/L时提示发生MBD。此外，Backström等[21]研究发现当ALP>900 IU/L同时伴有血磷<1.8 mmol/L时，BMD会出现减低，其敏感度为100%，特异度为70%。由于健康的早产儿和骨量减少的新生儿，ALP均高于正常的足月儿，并且ALP在生后3周内生理性增高，于6～12周达到高峰，所以不能通过单纯的ALP升高来诊断MBD。但是可以通过筛查ALP来判断发生MBD的风险。
血清PTH>100 pg/mL提示超低出生体重儿可能发生MBD风险[22]。高水平PTH不仅与甲状旁腺功能亢进有关，同时与肾小管磷重吸收率(tubular reabsorption of phosphate，TRP)密切相关。低水平TRP伴随高水平PTH提示钙缺乏，高水平TRP伴随低水平或正常PTH提示磷缺乏。
对于早产儿维生素D水平的评估，目前尚无统一的结论。患有佝偻病的早产儿，其血清25(OH)D水平较正常早产儿无明显改变[23]。对于早产儿维生素D缺乏的筛查指征包括母亲维生素D缺乏、短肠综合征以及其他影响维生素D吸收的情况。此外，进行维生素D的筛查可以避免维生素D中毒。尤其对于接受早产儿配方奶粉或母乳强化喂养并额外补充维生素D的早产儿，每日维生素D补充量可能超过1 000 U，其发生中毒风险相对较高。
尿钙及尿磷是评估生后骨骼矿化的重要生物指标。尿钙(>1.2 mmol/L)及尿磷(>0.4 mmol/L)增高提示较好的骨矿物质沉积。当发生低磷血症时，PTH释放减少，进而增加TRP。体内低磷还能够直接刺激肾小管合成维生素D，增加肠道对钙磷的吸收。当血磷<1.8 mmol/L伴随ALP>500 IU/L时，需对TRP进行监测。TRP正常范围是78%～91%，当超过95%时提示体内磷摄入不足[16]。胎龄小的早产儿尿磷阈值降低，即使血磷明显减低时，仍出现尿磷增加。尿钙、尿磷与肌酐比值也是评估骨矿化作用的标记物，但结果可能受到喂养方案及相关药物摄入影响。
双能X线吸收法是评估BMD的金标准。它是一种低粒子辐射方法，对于新生儿，宜选择腰椎、前臂或跟骨作为检查部位。胎龄<31周(出生体重<1 500 g)的早产儿在出院时测量BMD，当数值>0.068 g/cm2时，提示其发生MBD的可能性很低[8]。该项检查要求静止状态，肢体运动会产生伪影，所以需反复操作，造成检查时间长、辐射量增加，故在临床广泛应用受到限制。
对于具有MBD高危因素的早产儿，早期监测生物标志物发生异常时，考虑进行骨X线片筛查。骨矿物质减少20%～40%时才出现放射学改变，可出现腕关节或膝关节骨矿化减少、骨膜反应，严重病例发生骨量减少、佝偻病样改变，甚至发生骨折。
QUS能够精确检测骨矿物质容量及骨有机质含量。它的优点在于无创、操作简单、可以在床旁实现以减少新生儿外出转运风险。Rack等[24]使用QUS对172例早产及足月儿进行骨容量评估发现，生后1周时QUS参数与胎龄及出生体重密切相关。矫正胎龄40周时，早产儿的骨容量明显低于足月儿。另一项研究发现，QUS测量的骨传播速度与血磷相关，与ALP无明显关系[25]。QUS是评估早产儿骨健康的一项重要手段，未来可能需要更多有关生化标记物与QUS参数间关系的研究。
定量CT扫描可反映新生儿骨矿物质含量及骨密度，但由于CT辐射量较大，且参数无统一标准，所以临床很少应用。
目前MBD的诊断标准并不统一，它是根据临床表现、放射线发现、生化指标及骨矿物质含量测定等方法进行定义。由于早产儿MBD多数无明显临床症状，所以它的诊断主要靠临床早期筛查与监测。
首先，选择具有高危因素的人群进行筛查。由于国内外并无确切的MBD诊断标准，所以在适当的时机选择最佳的筛查方式是一个挑战。目前研究推荐对处于以下高危因素的早产儿进行常规筛查[26]：(1)出生体重<1 500 g，胎龄<28周；(2)肠外营养持续超过4周；(3)不能达到完全强化喂养；(4)骨损害相关药物持续使用。筛查时间一般在生后4～6周，每2周筛查1次，首先对血钙、血磷、ALP及TRP进行监测。如发现异常，需警惕MBD发生，进一步考虑X线、定量超声、PTH及25(OH)D监测，如上述检查结果正常，每2～4周进行生化指标监测，持续3个月，如结果发现异常，需给予干预治疗，并每1～2周进行生化指标监测。
针对早产儿MBD预防的意义大于治疗。临床工作中，首先，需对存在高危因素的早产儿施行预防措施。极低出生体重儿应加强营养管理，尤其是钙、磷及维生素D摄入，限制影响骨代谢药物的长时间使用，并积极监测生化指标。
欧洲儿科胃肠肝病与营养学会推荐，早产儿生后第1天应给予静脉补充钙32～80 mg/(kg·d)[0.8～2.0 mmol/(kg·d)]，磷31～62 mg/(kg·d)[1.0～2.0 mmol/(kg·d)]，成长过程中的早产儿，应达到钙64～140 mg/(kg·d)[1.6～3.5 mmol/(kg·d)]，磷50～108 mg/(kg·d)[1.6～3.5 mmol/(kg·d)][27]。在生后早期，当肠外营养中蛋白质及能量补充适量，但钙磷摄入量低的时候，推荐钙磷比(计算单位为摩尔)在0.8～1.0范围，以减少生后高钙血症及低磷血症的发生。此后，随着日龄增加，钙磷补充取决于早产儿生长发育速度的个体差异，保证钙磷摄入比(计算单位为摩尔)在1.3左右，以达到更好的矿物质沉积。国外一项研究发现，早产儿(平均胎龄29.6周，平均出生体重1 262 g)生后尽早补充高剂量的钙磷能够预防骨矿物质减少[28]。
随着早产儿喂养量逐渐增加，推荐每日肠内营养摄入钙剂量在70～140 mg/100 kcal，磷摄入量50～87 mg/100 kcal。由于母乳中蛋白质及矿物质含量较低，即使喂养量达到180～200 ml/(kg·d)，也仅能提供宫内钙磷沉积的1/3。目前推荐选择母乳强化或早产儿配方奶粉喂养，至少至矫正胎龄36周或体重>2 000 g。完全母乳强化或早产儿配方奶粉喂养能够达到理想的矿物质摄入水平，钙的摄入量180～220 mg/(kg·d)，磷摄入量100～130 mg/(kg·d)[29]。当出现继发性甲状旁腺功能亢进或低TRP时，应考虑补钙。当血磷<4 mg/dL(1 mmol/L)，或TRP超过95%时，应考虑补磷。经补磷治疗后血磷水平仍未增高，同时伴有ALP持续升高时，应考虑给予钙化醇或阿尔法骨化醇治疗。
由于早产儿出现依赖维生素D的钙磷吸收时间不确定，所以目前对于维生素D摄入时间及剂量的意见并不统一，推荐维生素D每日摄入量200～1 000 IU[29,30,31]。目前，中欧发表指南，推荐肠内喂养的早产儿生后第1天即给予维生素D 400～1 000 IU/d，直至矫正胎龄40周，之后维持补充400 IU/d[32]。
胎儿在宫内运动，通过对抗子宫壁保证适当的骨矿物质含量及肌肉发育，早产儿宫外不能实现这种负荷运动。物理疗法包括被动运动机械刺激及关节挤压对于早产儿骨矿物质沉积有帮助。研究发现，每日进行物理刺激5～15 min，持续4～8周能够明显改善骨矿化作用[33]。
目前，出院后是否持续给予矿物质补充仍存在争议。对于出院后纯母乳喂养的极低出生体重儿，建议2～4周监测ALP，如果ALP高于800～1 000 IU/L，需考虑额外补充矿物质[17]。早产儿出院时体重仍未达到标准体重时，应继续给予出院后早产儿配方奶粉或母乳强化喂养直至矫正胎龄40～52周，对于仍存在发育落后的早产儿，应考虑至纠正胎龄6个月后更换喂养方式。对于患有中到重度MBD或持续骨矿化减少的早产儿，则需持续母乳强化喂养或直接矿物质补充，出院后需要密切的随访，监测生化指标正常后可停止额外的补充，以防止高尿钙及肾结石。
MBD已成为极低和超低出生体重儿生长发育中一个重要问题，对具有高危因素的早产儿进行常规筛查，早期预防与诊断，并进行干预治疗，减少近期及远期并发症，是保证早产儿骨健康发育的关键。目前国内外对于早产儿MBD诊断与干预治疗仍缺乏统一标准，尚有待于进一步研究探索，及早给予临床工作支持。
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