静脉注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是含有多价抗原特异性的IgG抗体，具有广谱抗病毒、细菌及其他病原体等多种功能。新生儿特别是早产儿体内IgG水平低，容易发生各种类型的感染，IVIG能迅速提高血液中IgG水平，增强机体抗感染和免疫调节功能，作为一种常规的辅助治疗措施，在临床治疗中广泛应用于新生儿感染性疾病。但目前的循证医学证据并不支持疑似或明确感染的一般新生儿常规应用IVIG，而对于极低/超低出生体重的败血症患儿，延长IVIG的使用时间可能会带来一定的益处。针对早产儿预防性使用IVIG来降低晚发型败血症的发生，建议结合各家NICU院内感染的实际情况及IVIG临床使用性价比来综合考量。
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免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白，由两条相同的轻链和两条相同的重链借二硫键连接而成的四肽链结构，主要存在于血液和其他分泌液中。免疫球蛋白分为5类，即免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白D(IgD)和免疫球蛋白E(IgE)。IgG是唯一能通过胎盘的免疫球蛋白，母体IgG通过胎盘转移给胎儿主要发生在32周以后，这是一种重要的自然被动免疫途径，对于新生儿抗感染具有重要意义。因此，对于胎龄<32周的早产儿，因体内IgG含量较低，加之IgM和IgA相对分子质量较大、不能通过胎盘，出生后罹患败血症的风险更大。静脉注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是含有多价抗原特异性的IgG抗体，具有广谱抗病毒、细菌及其他病原体等作用。IVIG能迅速提高血液中IgG水平，增强机体抗感染和免疫调节功能，其作为一种常规的辅助治疗用于新生儿、特别是早产儿感染的防治，尤其是某些富含特定抗体的免疫球蛋白和富含IgM的免疫球蛋白具有特异性抗感染潜力[1]。因此，本文重点围绕IVIG在新生儿细菌感染、早产儿预防感染、新生儿病毒感染等方面进行论述，以期为临床医生提供指导和借鉴。
新生儿特别是早产儿因其不完善的屏障防御和不成熟的免疫功能，容易发生细菌感染。败血症在存活新生婴儿中的发病率为4.5‰～9.7‰[2]，是导致新生儿死亡和相关并发症的主要疾病。尽管抗生素的临床疗效确切，但新生儿，尤其是早产儿免疫功能低下，血液中IgG水平低、免疫调节功能差，是败血症发病率和病死率增高的重要因素，IVIG的应用或能降低新生儿(尤其是早产儿)败血症的病死率[3]。通常推荐IVIG使用方法为0.4 g/kg，每日1次，连用5 d，可提高IgG水平[4]，对于极重的新生儿败血症可给予0.50～0.75 g/kg[5]，但目前对于新生儿感染中IVIG使用剂量和频次均缺乏循证医学证据支持，尚无统一标准。
IVIG能够促进单核巨噬细胞的吞噬作用、中和细菌毒素、激活补体系统，广泛应用于新生儿败血症的辅助治疗。早产儿由于免疫系统不成熟和IgG水平较低，IVIG作为一种辅助治疗，对于降低早产儿感染相关病死率有一定益处。一项RCT试验将极低/超低出生体重儿随机分为两组：单纯抗生素组和抗生素＋IVIG组[0.5 g/(kg·d)，连用7 d]，结果表明IVIG作为辅助治疗应用于极低/超低出生体重儿败血症可显著提高血液中IgG水平，明显降低病死率(5%比25%)，且没有观察到IVIG的不良反应[6]。
对于疑似或明确感染的一般新生儿，现有的循证医学证据尚不足以支持常规应用IVIG。一项多中心RCT研究共纳入9个国家、113个NICU、3 493例接受抗生素治疗的疑似或明确为严重感染的新生儿，IVIG组(抗生素＋2次IVIG 0.5 g/kg)与对照组(抗生素＋安慰剂)相比，主要预后(纠正胎龄2岁时病死率或严重致残率)差异无统计学意义，其他次要指标如再感染率差异也无统计学意义，随访至2岁时的一般致残率或不良事件发生率差异也无统计学意义，提示IVIG对疑似或明确新生儿败血症的预后没有影响[7]。关于IVIG在新生儿败血症中治疗的最新Meta分析纳入9项RCT研究(3 973例患儿)得出：不论是疑似感染还是明确感染，IVIG不能降低病死率和校正胎龄2岁时的死亡或严重残疾率，也没有缩短住院时间[8]。该研究不推荐疑似或明确感染的新生儿常规给予IVIG，还强调关于"IVIG在新生儿败血症中作用"的结论已然明确，不建议再做进一步研究[8]。
有研究显示，不同成分的IVIG制剂可能有助于改善新生儿败血症的预后，天然的IgM抗体在清除病原体、增强机体免疫应答、提高免疫功能等方面发挥重要作用，因此，富含IgM的免疫球蛋白(IgM-IVIG)作为抗感染的辅助治疗可能具有一定的疗效[9]。Haque等[10]比较了常规IVIG和IgM-IVIG的疗效，发现IgM-IVIG治疗新生儿败血症的病死率显著低于常规IVIG治疗组和未使用IVIG组。另一项相关研究也得出一致结论，即IgM-IVIG治疗疑似败血症的新生儿(胎龄28～37周)可显著降低病死率[11]。Capasso等[9]研究表明，与单纯抗生素组相比，富含IgM的免疫球蛋白联合抗生素能够降低极低出生体重儿败血症的病死率。但上述研究总体证据级别较低，而最新的循证医学结论已经明确IgM-IVIG对于一般新生儿感染的病死率没有影响[8]，故不建议疑似或明确感染的一般新生儿常规给予IgM-IVIG，但其似乎可以降低早产儿败血症的病死率，不过限于研究的证据等级问题，临床上需谨慎选择。
因此，目前将IVIG或IgM-IVIG作为疑似或明确感染的一般新生儿常规辅助治疗缺乏有力的循证医学证据，对于极低/超低出生体重儿败血症，可根据情况延长IVIG的使用时间，可能会带来一定益处。
与足月儿相比，早产儿屏障防御更不完善、免疫功能更不成熟，故晚发型败血症在早产儿和低出生体重儿中很常见，也是导致其死亡的重要原因。母体IgG向胎儿转运主要发生在妊娠32周以后，胎龄越小，体内IgG水平越低，因此，IVIG补充对预防或影响晚发型败血症进程可能有一定的潜在作用。研究表明，早产儿大剂量IVIG不仅增强早期免疫耐受，而且能够抑制白细胞介素-6介导的过度炎症反应[12]。
IVIG在预防早产儿/低出生体重儿晚发型败血症方面的研究结论各异，多数研究认为IVIG可能降低早产儿/低出生体重儿晚发型败血症的发生率。近期的循证医学证据纳入了19项RCT研究(约5 000例患儿)，系统评估IVIG在预防胎龄<37周或出生体重<2 500 g晚发型败血症方面是否有效、安全[13]。总体来说，预防性使用IVIG可使晚发型败血症发生率减少3%、严重感染发生率减少4%，但对其他临床重要结果(包括病死率)无影响，早产儿相关并发症如坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良、颅内出血等发生率以及缩短住院时间方面差异也无统计学意义[13]。关于IVIG的使用剂量和频次目前尚未形成统一意见，剂量从0.12到1 g/kg不等，使用频次1～7次不等[13]。
免疫球蛋白含有多价抗原特异性的IgG抗体，这其中就包括了多种具有广谱抗病毒功能的IgG抗体，对某些新生儿病毒感染，如巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、肠道病毒、细小病毒和严重急性呼吸窘迫综合征相关冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)等可能存在一定的作用。
CMV是导致先天性感染最常见的病原体，10%～15%的CMV感染胎儿会在生后出现症状，可导致不同程度的神经系统后遗症，目前常用的抗病毒药物有更昔洛韦及其前体口服制剂缬更昔洛韦[14]。鉴于生后症状性CMV感染的严重性，学者们更关注如何科学管理先天性CMV感染[15]，其中一个可能的治疗方案就是IVIG的使用。Revello等[16]大样本随机对照双盲试验中，将124例原发性CMV感染的孕妇随机分为两组，每4周接受1次IVIG或安慰剂治疗直至孕36周，结果发现：使用IVIG并不能改善新生儿的预后。Tanimura等[17]另一项小型临床试验来评估IVIG在原发性CMV感染孕妇中的疗效，结果表明含高滴度抗CMV抗体的IVIG未能降低母婴传播的风险，由此可见，IVIG并不能改善孕母CMV感染的新生儿临床预后及降低母婴垂直传播的风险。关于IVIG在新生儿CMV感染治疗方面的报道较少，一篇Meta分析纳入了11项研究，共617例患儿，认为更昔洛韦联合IVIG治疗婴儿CMV感染疗效显著、安全性较好，但鉴于纳入研究的文献质量偏低，仍需大样本高质量临床随机对照研究来进一步明确[18]。鉴于目前的研究有限且证据等级较低，IVIG在新生儿症状性CMV感染中的作用及阻断母婴传播方面的结论尚不明确，有待进一步大样本的随机对照研究来证实。
RSV是婴幼儿呼吸系统感染最常见的一种病原体，是新生儿下呼吸道病毒感染的主要病原[19]。IVIG虽常用于新生儿RSV感染的辅助治疗，但其疗效备受争议。新近的一篇高质量Meta分析共纳入7篇临床研究(486例患儿)，与对照组相比，IVIG并不能降低RSV的病死率，住院时间也未能缩短，其他的一些次要指标如机械通气比例、机械通气时间、氧疗比例及氧疗时间等差异也无统计学意义[20]。此外，纯化的特异性RSV免疫球蛋白(RSV-IG)含有高强度的RSV特异性抗体，可为RSV感染患儿和伴有先天性心脏病、免疫缺陷、早产或伴其他严重疾病的高危儿提供免疫保护，能安全有效地预防RSV感染后的远期呼吸道合并症[21]，但使用过程中往往受限于患儿家属的依从性及性价比等问题，目前尚未广泛应用于临床。
肠道病毒属于小RNA病毒科的RNA病毒，是新生儿感染常见的病原体之一，与成人的轻度临床表现不同，新生儿肠道病毒感染可引起严重的多系统损害[22]。IVIG能否作为新生儿肠道病毒感染的有效干预措施，目前这方面的研究有限，病例数较少，证据尚不充足。Abzug等[23]评估了16例感染肠道病毒的新生儿对IVIG的反应，其中9例随机接受IVIG(0.75 g/kg)的新生儿血清中和抗体滴度轻度升高，但血液和尿液中的病毒载量并未显著降低。Watanabe等[24]报道了IVIG对1例由埃可病毒-7(肠道病毒家族的一个成员)引起的新生儿播散性感染效果良好。Yen等[25]回顾性分析了65例严重肠道病毒感染的新生儿，其中41例(63%)接受了IVIG治疗，29例在发病后72 h内接受了IVIG，结论是早期治疗组(72 h内)的疗效明显优于未治疗组，但该研究并未给出IVIG的使用剂量和疗程。因此，IVIG在新生儿肠道病毒感染中可能具有一定作用，但仍需要大样本高质量的研究数据来支撑。
细小病毒，也叫微小病毒，是一种小的单链DNA病毒，人微小病毒B19是细小病毒属中唯一与人类疾病密切相关的一种小DNA病毒[26]，该病毒靶向作用于骨髓中的红细胞前体，围生期母体感染可导致胎儿严重后果，包括胎儿水肿和贫血[26]。目前关于IVIG治疗新生儿细小病毒感染的研究仅为个例报道[27,28]，虽有部分疗效，但研究例数少，证据等级低，参考价值不大。
2019年12月以来，新型冠状病毒感染出现迅速传播的临床流行病学特征，它是由SARS-CoV-2感染引起的传染病，该病在儿童和新生儿中亦有报道[29]。有研究表明，IVIG对新型冠状病毒的成年患者可能有一定疗效[30,31]，但目前在新生儿中的研究较少。湖北省妇幼保健院新生儿团队报道了10例感染SARS-CoV-2相关肺炎母亲所分娩的新生儿情况，其中1例早产儿(胎龄34周＋6)出生时出现了气促、发热、胃肠道出血和弥散性血管内凝血等严重表现，给予总量IVIG 2 g/kg及其他联合治疗，预后良好[32]。另一团队报道了1例严重儿童病例使用IVIG联合其他治疗也取得了良好效果[33]。鉴于目前有限的临床资料，在SARS-CoV-2感染的新生儿中使用免疫球蛋白可能是有益的，但尚需进一步研究[34]。
综上所述，目前的证据不足以支持IVIG或IgM-IVIG用于疑似或确诊新生儿败血症的常规治疗，但对于极低/超低出生体重儿败血症延长IVIG的使用时间可能有一定作用。预防性使用IVIG可以降低早产儿院内感染的发生率，但未能降低病死率，性价比不高，是否使用IVIG预防早产儿院内感染依据各家NICU评估的性价比来决定。此外，IVIG在新生儿各种病毒感染方面的研究资料有限、证据等级较低，尚未形成定论，有待于进一步大样本的临床随机对照研究来证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
