共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia，AT)，又称为Louis-Bar综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传病，与基因突变有关，本病临床表现各异，主要表现为小脑共济失调、免疫缺陷、生长发育迟缓、对电离辐射极度敏感及肿瘤易感等，其中以小脑共济失调为主要临床表现^[1,2,3]，多数患者因此就诊。该病致病基因为AT突变基因(ataxia telangiectasia mutated gene，ATM)，定位于染色体11q22.3，目前国际报道的ATM约有984种(http：//www.hgmd.org)，突变类型中绝大多数为复合性杂合突变，突变形式有错义突变、无义突变、剪切位点突变、小片段插入突变、小片段缺失突变、大片段缺失和同义突变等，突变位点遍布基因全长，无突变热点^[4]，突变类型以无义突变和移码突变为主^[5,6]。本文报道的患儿存在2种高度致病性ATM，其中存在新发基因突变位点。

患儿女，7岁，因"走路不稳、姿势异常6年，加重1周"入院。患儿生后14个月会走，但走路不稳，步态略蹒跚，偶有跌倒，随生长发育该症状未进行性加重，但肢体姿势常异常，肘部常呈过伸、旋外姿势，情绪激动及感染时步态及姿势异常加重，睡眠时可缓解，无抽搐发作，无眼颤，无不自主运动，全身未见扩张毛细血管，语言学习及发音正常。间断口服营养神经药物及康复训练，走路步态及肢体姿势趋于正常。患儿智力正常，可正常学习唱歌跳舞。入院前1个月患儿感冒后，再次出现走路不稳，逐渐加重，入院时不能自主行走，上肢不自主运动增加，难以完成指定动作，伴有间断性头后仰，此次发病期间，患儿无发热及抽搐。既往无乙肝结核病史，无外伤手术史，疫苗接种随当地。足月顺产，否认缺氧窒息史。父母非近亲结婚，均体健；3岁妹妹身体健康。

查体：神志清楚，语言流畅，结膜及全身皮肤未见毛细血管扩张，无眼球震颤，无颅神经瘫，四肢肌张力略增强，肌力4级，腱反射对称引出，双侧巴氏征阴性，双侧指鼻、跟膝胫试验欠稳准，轮替试验笨拙。蹒跚步态，闭目难立征阳性。智力检测：计算及理解力达同龄人水平。

辅助检查：血常规未见明显异常，甲胎蛋白10 μg/L(正常范围0～6.6 μg/L)；血清IgG 0.24 g/L(正常范围1～4.2 g/L)，腹部及肾上腺彩超均未见异常，正常视频脑电图，头颅MRI＋弥散未见异常。全外显子测序分析发现共济失调毛细血管扩张基因存在两个杂合基因突变，其一为错义突变chr11：108218045；c.8624(exon59)A>G；p.N2875s(p.Asn2875Ser)(NM-000051)，患儿为该杂合突变型，其父亲为正常野生型，母亲为正常杂合型；基因突变其二为插入突变chr11：108114723-108114733；c.549(exon6)-c.550(exon6)insA；p.R184Kfs*6(P.Arg184Lysfs*6)(NM-000051)，患儿为杂合突变型，其父亲为正常杂合型，母亲为野生型。具体基因结果如图1所示，根据基因结果，明确诊断为AT。

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图1

基因检测结果

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图1

基因检测结果

既往病例报道中，患者临床表现明显，一般同时具有反复上呼吸道感染史、进行性加重的共济失调和结膜毛细血管扩张，该病例中患儿因共济失调入院，但无反复感染史，共济失调症状并未呈现进行性加重趋势，在营养神经治疗及康复训练下病情可好转，查体全身亦未见扩张毛细血管。入院后实验室检查、神经肌肉功能及影像学检查均未呈现典型的AT特征，遂最终依靠基因检测明确诊断。在AT初期，患儿头部影像学检查可无明显改变^[7]。此类神经系统症状进展缓慢或仅轻度受累、头部MRI通常正常、神经系统以外受累少见、无毛细血管扩张、内分泌功能和呼吸功能正常、免疫球蛋白水平正常的AT，统称为不典型或变异型AT，这种类型的患儿生存期较长，肿瘤发生较晚。

患儿临床表现及辅助检查不典型，这与ATM蛋白功能有关，ATM蛋白活性越高，临床症状越轻。ATM蛋白在各种细胞信号通路中具有极其广泛的作用，在细胞核内参与激活自身及周围细胞DNA修复机制，维持基因组稳定性^[8,9,10]，其结构及功能异常时，DNA损伤修复过程受阻，染色体断裂、重排、线粒体功能缺陷伴活性氧积累、细胞凋亡相继发生，导致神经系统症状^[11]。在细胞质内，ATM蛋白还参与氧化还原过程^[12]，当机体处于应激状态，ATM蛋白功能缺陷时，会引起活性氧增加、线粒体稳定性降低，线粒体功能障碍与衰老和进行性神经退行性疾病有关^[13]，因此患儿在感染等应激状态后共济失调症状明显。ATM蛋白为ATM基因转录翻译产物，其功能由ATM基因决定。全外显子测序示患儿ATM基因存在两个杂合突变，错义突变A>G在HGMD数据库查证存在致病性；插入突变insA通过遗传密码阅读改变致基因功能丧失，为新发突变位点，该新发基因突变位点可能是导致本例ATM蛋白功能及临床表现差异的原因，因为不同的ATM基因突变类型造成AT患者的表现型、疾病严重程度和预后存在较大差异。一项关于AT临床特征和基因型相关性的研究指出，大多数不典型AT患者都有错义突变，特定的基因突变可能会在特定人群中带来较温和的表型^[1,14]，但是对于某种特定的基因突变或是突变类型组合，目前尚无实验数据进行评估。

患儿虽然目前临床症状未呈现进行性加重，出院后随访，患儿共济失调症状逐渐减轻，恢复如常，但值得注意的是神经系统表现与该病预后无显著关系，变异型AT患儿生存时间比较长，因此对此患儿应作好长期随访，关注远期并发症。治疗上可早期进行功能训练，同时可选用金刚烷胺、氟西汀、丁螺环酮、苯海索、巴氯芬和氯硝西泮^[15]对症治疗；对于反复感染者，以提高机体的免疫状态、增强抗感染能力为主，同时可以考虑造血干细胞移植调节免疫，降低肿瘤风险^[16]；AT对放射线敏感，尤其对X线及γ射线敏感，因此在诊断及并发症的诊治中，应尽量减少放射线接触，尤其避免肿瘤患者的放疗；该病应对氧化应激能力降低，可酌情应用抗氧化药物。