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热性惊厥复发及左乙拉西坦间歇短程预防的临床研究
中国小儿急救医学, 2021,28(5) : 405-409. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2021.05.014
摘要
目的

分析热性惊厥(febrile seizures，FS)复发的临床特征，观察左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)预防FS复发的效果。

方法

回顾性分析2017年5月至2020年5月我院神经内科收治的101例FS复发病例的临床资料，了解FS复发情况及LEV应用过程可能的不良反应。采用Cox比例风险模型回归分析FS复发与LEV预防的关系。

结果

101例FS复发病例中以18～60月龄为主(62.4%，63/101)，其中18～36月龄(39.6%，40/101)为复发高峰；FS复发均发生于发热24 h内，74.3%(75/101)发生于发热3 h内；39.6%病例(40/101)为非高热惊厥，其中30.0%(12/40)发作时温度≤38 ℃。95例FS纳入回顾性队列研究，应用LEV预防38例(4例失访)，未预防57例(7例失访)，预防组复发率为17.6%(6/34)，对照组为44.0%(22/50)，预防组复发率低于对照组(χ2＝6.325，P＝0.012)。Cox回归分析复发各因素关系，提示药物预防(OR＝0.325，95%CI 0.129-0.821)及FS家族史(OR＝3.060，95%CI 1.427-6.560)影响FS复发。按有无FS家族史分层，显示在有/无FS家族史两层中药物预防均减少FS复发(OR＝0.316，95%CI 0.124-0.802)。

结论

FS患儿18月龄后复发风险增大，发热早期及低热时占比多；药物预防FS复发，应注意高发月龄，及早、低热应用；使用LEV预防FS复发有效，不良反应轻微。

引用本文: 丁盛, 王翠锦, 王纪文, 等.  热性惊厥复发及左乙拉西坦间歇短程预防的临床研究 [J] . 中国小儿急救医学, 2021, 28(5) : 405-409. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2021.05.014.
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热性惊厥(febrile seizures，FS)是儿科常见的急症，是儿童惊厥最常见的原因。FS首次发作后的复发率为30.0%～50.0%[1]。许多学者认为FS的复发可以根据患儿个体情况、家长意愿以及当地医疗设施的便利性等情况采用间歇性预防治疗。间断应用地西泮可减少FS的复发，但不良反应较多[2]。近年国内有报道左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)间歇性用药可有效预防FS复发，但具体用法用量尚需进一步探讨[3,4]。本文回顾性分析我院FS复发病例的临床特点；采用回顾性队列研究分析使用LEV间歇短程预防FS复发的疗效和不良反应。

1　对象与方法
1.1　研究对象

收集2017年6月至2020年6月在上海儿童医学中心神经内科诊断复发性FS住院患儿。纳入标准：(1)年龄：FS首发年龄为3～60月龄，男女不限；(2)符合《热性惊厥诊断治疗与管理专家共识(2016)》FS诊断标准[1]；(3)就诊前有2次或2次以上FS发作。排除标准：(1)其他惊厥病因，如中枢神经系统感染、癫痫发作、其他脑部器质性疾病、中毒性脑病、严重全身代谢紊乱、明显遗传性疾病、先天性代谢异常等；(2)临床资料不全。本研究通过本机构伦理委员会审查批准(批号：SCMCIRB-K2019026-2)，治疗方案得到患儿及家属知情同意。

1.2　干预措施及主要观察项目

医师对入组FS复发病例提出预防建议，根据患儿监护人意愿决定是否药物预防。本研究中LEV预防FS复发用法：发热(腋温≥37.5 ℃)即应用LEV 20 mg/(kg·d)，热退后剂量减半至10 mg/(kg·d)维持3 d后停药。主要观察FS是否复发。

1.3　方法

根据是否预防治疗将研究对象分为预防组及对照组，通过调阅后续门诊记录及电话随访确定预防用药及FS复发情况。2020年7月至2020年9月进行电话随访。随访内容包括是否服用药物、复发及药物不良反应等；记录出院后首次复发(如有)时间。观察两组患儿自入院至电话随访时期的复发例数。观察时间定义为入院至接受电话随访时间间隔；复发间隔时间定义为入院至再次FS发作间隔时间。

1.4　统计学方法

应用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例(%)表示，采用交叉表χ2检验分析两组或数组间差异。定量资料符合正态分布者采用均数±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用t检验；定量资料符合偏态分布者以中位数四分位数间距M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数(Mann-Whitney U)检验。Cox比例风险模型回归对时间依赖因素(入组月龄、观察时间、复发间隔时间)及基线资料中P<0.15因素进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　FS复发患儿一般情况

共入组101例FS复发患儿，男73例，女28例，男∶女2.6∶1。101例患儿首次发生FS，12月龄及以下占32.7%，6～12月龄、12～18月龄及18～36月龄3个阶段占比分别为31.7%、23.8%、32.7%，差异无统计学意义(χ2＝2.323，P＝0.313)；复发时月龄，18～60月龄占大多数(62.4%，63/101)，其中18～36月龄为复发高峰(39.9%)，其次为36～60月龄(22.8%)。复发性FS均发生于发热24 h内，75例(74.3%)发生于发热3 h内，其中24.0%(18/75)在惊厥时或惊厥后发现发热(图1)。40例(39.6%)为非高热惊厥，其中30.0%(12/40)发作时温度≤38℃(图2)。

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图1
101例FS复发病例于发热后不同时段内例数分布
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发热同时伴FS或FS后发现发热记为发热后0 h，FS：热性惊厥。

图1
101例FS复发病例于发热后不同时段内例数分布
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图2
发热后不同温度下FS复发病例例数分布
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FS：热性惊厥。

图2
发热后不同温度下FS复发病例例数分布
2.2　LEV预防FS复发的回顾性队列研究

101例FS复发患儿中排除应用其他药物预防6例(丙戊酸钠5例，奥卡西平1例)，纳入回顾性分析病例共计95例，预防组38例，对照组57例。临床基线资料比较中，预防组与对照组在性别构成，月龄，前驱感染，FS持续时长，FS发作时体温，合并神经系统异常，围生期异常，FS家族史，FS发作类型，首次FS发作月龄及入组前FS发作次数差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

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表1

预防组与对照组临床基线资料比较

表1

预防组与对照组临床基线资料比较

临床基本资料预防组(n＝38)对照组(n＝57)χ2/t/U值P值
性别[例(%)]  0.4320.511
 男29(76.3)40(70.2)  
 女9(23.7)17(29.8)  
月龄[M(P25，P75)]27.5(21.8，43.0)22.0(13.0，41.5)848.00.074a
前驱感染(例)  -0.536b
 呼吸系统2035  
 消化系统67  
 泌尿系统02  
 其他1213  
FS时长(例)  -0.211b
 ≤1 min1017  
 1～5 min2125  
 5～15 min65  
 15～30 min16  
 >30 min04  
FS体温(例)  -0.625b
 ≤38 ℃57  
 38.1～38.9 ℃1213  
 ≥39 ℃2135  
 不能确定02  
神经系统异常(例)  01.000c
 异常24  
 无3653  
围生期异常(例)  3.5340.154c
 异常41  
 无3456  
FS家族史(例)  3.6950.055
 有1816  
 无2041  
发作类型(例)  3.1300.272c
 全身型3854  
 局灶型03  
首次FS发作月龄(±s)19.55±9.7620.58±13.35-0.4330.666
入院前FS发作次数[M(P25，P75)，次]3(2，4)2(2，3)682.50.090a

注：a为非参(Mann-Whitney U)检验；b为Fisher′s精确检验；c为连续性校正的卡方检验；FS：热性惊厥。

预防组失访4例，对照组失访7例，两组间失访比例差异无统计学意义(χ2＝0，P＝1.000)。两组间入组至再次FS发作间隔差异无统计学意义(U＝777.5，P＝0.508)。34例预防组中复发6例(17.6%)，50例对照组中22例(44.0%)复发，预防组与对照组复发例数差异具统计学意义(χ2＝6.320，P＝0.012)。电话随访及病历调阅过程中，未发现LEV服用过程中不良反应。两组间病例观察时间不一致(U＝589.5，P＝0.017)，预防组观察时间[12.0(8.0，31.0)月]少于对照组[18.0(12.8，32.3)月]。见表2。

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表2

预防组与对照组随访后数据比较

表2

预防组与对照组随访后数据比较

项目预防组(n＝38)对照组(n＝57)χ2/U值P值
失访病例[例(%)]4(10.5)7(12.3)01.000b
入组至再次复发时间[M(P25，P75)，月]11.0(7.0，16.5)12.5(6.8，29.0)777.50.508a
复发例数[n(%)]6(17.6)22(44.0)6.3200.012
观察时间[M(P25，P75)，月]12.0(8.0，31.0)18.0(12.8，32.3)589.50.017a

注：a为非参(Mann-Whitney U)检验；b为连续性校正的卡方检验。

使用Cox回归对干预措施(药物预防)、入组月龄、观察时间、FS家族史、入组前FS次数及异常围生期病史进行分析，寻找FS累积复发率与上述变量关系。已验证上述变量均符合比例风险假定(PH假定)。结果显示，干预措施及FS家族史对FS累积复发率影响有统计学意义，而入组月龄、观察时间、入组前FS次数及围生期异常方面均差异无统计学意义，FS家族史对于FS复发有显著影响(OR＝3.060，95%CI 1.427-6.560)，见表3。为排除FS家族史对复发影响，按照病例有无家族史进行分层，再行Cox回归，显示在上述两层中，干预措施均呈现统计学差异(OR＝0.316，95%CI 0.124-0.802)，分层后累积生存曲线见图3，图4。

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表3

Cox生存分析回归纳入因素分析

表3

Cox生存分析回归纳入因素分析

项目OR(95%CI)P值
干预措施(预防组/对照组)0.325(0.129-0.821)0.017
家族史(有/无)3.060(1.427-6.560)0.004
观察时间(月)1.003(0.964-1.045)0.866
就诊月龄(月)1.007(0.990-1.025)0.401
围生期异常(有/无)0.814(0.098-6.728)0.848
入组前FS次数(次)1.198(0.151-9.498)0.920
家族史分层后干预措施(预防组/对照组)0.316(0.124-0.802)0.015

注：FS：热性惊厥。

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图3
无FS家族史患儿不同干预措施下累积无FS复发率(1-FS复发率)曲线
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FS：热性惊厥。

图3
无FS家族史患儿不同干预措施下累积无FS复发率(1-FS复发率)曲线
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图4
存在FS家族史患儿不同干预措施下累积无FS复发率(1-FS复发率)曲线
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FS：热性惊厥。

图4
存在FS家族史患儿不同干预措施下累积无FS复发率(1-FS复发率)曲线
3　讨论

一项跨度35年基于200余万人口的临床队列研究发现，FS复发率随复发次数增加而上升，首次FS后复发率为22.7%，第2次FS后复发率为35.6%，而第3次FS后复发率为43.5%[5]。目前公认的FS复发主要危险因素中都强调了FS家族史的重要性[6,7]。1997年Berg等[8]研究发现2年内FS复发率在没有高危因素者为14.0%，而一级亲属FS家族史相对于无家族史风险增加0.62倍(RR＝1.62，95%CI 1.32-2.32)。同年Doose和Maurer [9]报道FS患者后代发生FS比例为64.0%。本研究同样发现FS家族史对FS复发具有显著影响(OR＝3.060，95%CI 1.427-6.560)。本研究中预防组与对照组入组前FS发作次数中位数分别为3次及2次，预防组FS家族史比例(47.4%)高于对照组(28.1%)，推断自然病程中前者FS复发率应高于后者。经LEV预防治疗，两组复发率分别为17.6%及44.0%(P＝0.012)，证实药物预防有效。

在101例FS复发病例中，18～36月龄为复发高峰。与首次发作月龄相比，复发病例呈现明显月龄迁移，提示既往有FS病史的患儿进入18～36月龄时，需警惕FS复发。有报道认为3岁左右(30～42月龄)为FS复发高峰[10]，本研究月龄区间更小，可能与研究中首次FS发作低月龄占比较多有关。101例复发性FS均发生于发热24 h内，75例(74.3%)发生于发热3 h内，17.8%在惊厥时或惊厥后发现发热，这种发热-惊厥模式提示了发热后即刻预防的必要性。FS复发病例虽半数以上为高热惊厥，但仍有39.6%病例为非高热惊厥，其中30.0%病例(12/40)惊厥时温度在38 ℃以内，这提示在FS预防时，体温指征的掌握应更加敏感，强调低热预防。

绝大多数FS短暂而且预后良好，普遍被认为是良性的，且由于预防治疗潜在的不良反应，首次FS后不推荐任何形式的预防治疗[2,11,12]。近来有研究发现多次FS发作与癫痫相关。2019年Dreier等[5]发现罹患癫痫的30年风险在3次或3次以上FS的儿童中为15%，而无FS的儿童为2%。每多一次FS，癫痫和精神疾病的风险逐步增加。同年韩国一项研究亦发现多次(3次以上)FS发作继发癫痫的可能性增大[13]。

目前有关FS复发的预防治疗尚缺乏统一指南。日本2015年更新了应用地西泮预防FS的新指南，主要基于FS复发及进展为癫痫的已知高危因素[14]。循证医学A级证据表明退热药不能降低单纯性FS的复发，间歇性应用地西泮可以显著降低FS的复发[2,7]。但地西泮可在儿童中引起相当部分不良反应，如镇静、嗜睡、共济失调和易怒等。因此应用包括新型抗癫痫药物(AED)在内的其他药物预防FS的复发，是多年来人们关注的焦点。Fayyazi等[15]随机对照研究了托吡酯和地西泮在预防2岁以下儿童FS复发中的疗效，随访一年后发现两组在预防治疗过程中均没有观察到FS复发，轻微并发症的发生率在地西泮组为29.4%，在托吡酯组为48.5%。因此认为托吡酯可用于预防FS的复发。Barghout等[16]对褪黑素和地西泮预防FS复发进行随机对照研究，发现两者均可显著降低FS的复发，两组效果无显著性差异。作为一种新型AED，LEV其独特作用机制在于特异性结合中枢突触囊泡蛋白(synaptic vesicle 2A，SV2A)，在20～60 mg/(kg·d)范围内呈线性药代动力学，在惊厥儿童中安全性高[17]。国内易招师等[3]、胡琳燕等[4]报道使用LEV预防FS复发，均取得良好效果，但也存在用药时间较长、减药方案复杂、剂量偏大等问题。本研究缩短了LEV用药疗程，简化减药方案同时减少剂量。LEV预防组中，用药时间平均为9 d，较上述研究(14～16 d)缩短。

本研究中发现男性复发风险高于女性，同时再次证实FS家族史对于FS复发具有显著影响，暴露于FS家族史的病例累积复发风险增加2倍。已有1次以上FS的患儿进入18月龄后复发风险显著增高，非高热复发接近四成(39.6%)，发热后短时间(≤3 h)内复发比例高(75.0%)。由此，我们认为在选择预防对象时应根据性别、家族史、年龄综合判断；进行预防治疗时应做到及早、低热应用。

本研究为回顾性研究，资料收集未经严格随机化；另一方面，本研究只考察复发例数，未能对复发次数及每次复发时其他资料进行分析，可能导致数据分析不全面。考虑LEV极少的不良反应发生率与药代动力学，参考目前短时地西泮预防方案[18]，后续可探索"发热期间服用LEV，热平即停"的方案及更早应用LEV的可能。总之，本研究证明了短程间歇LEV在即刻预防儿童FS复发方面的有效性，不良反应轻微。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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